目的 探讨真实世界中阿美替尼二线治疗表皮生长因子受体(EGFR)突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的预后、疗效以及影响患者生存的独立预后因素.方法 回顾性分析2020-03-01-2023-07-31哈尔滨医科大学附属肿瘤医院在一线EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗进展后接受阿美替尼序贯治疗的99例NSCLC患者临床资料.评估患者无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、疾病控制率(DCR)及颅内疾病控制率(IC-DCR),采用单因素及多因素Cox比例风险回归模型分析影响患者生存的独立预后因素.结果 99例患者中,脑转移占52.53％(52/99),T790M+占53.54％(53/99).患者中位 PFS 为 12.6 个月(95％CI:10.7～17.4),中位 OS 为 32.3 个月(95％CI:23.8～NA),DCR为93.94％(93/99),IC-DCR为92.31％(48/52).在单因素及多因素Cox回归分析中,功能状态(PS)评分≥2分(HR=2.181,P=0.007)、奥希替尼一线治疗(HR=10.033,P=0.041)、T790M 突变未知(HR=3.086,P=0.004)和有脑转移(HR=1.910,P=0.040)是PFS的独立危险因素,而T790M+(HR=0.393,P=0.034)、进展后未停用阿美替尼(HR=0.106,P＜0.001)是影响 PFS 的保护性因素.男性患者(HR=2.550,P=0.010)、PS≥2 分(HR=2.888,P=0.011)、21 861Q/18 G719X 突变(HR=12.623,P=0.004)、奥希替尼一线治疗(HR=70.605,P=0.001)、阿法替尼一线治疗(HR=56.203,P=0.001)、有脑转移(HR=4.585,P=0.001)是OS的独立危险因素,而感染新型冠状病毒(HR=0.125,P=0.001)是影响OS的保护性因素.在脑转移亚组中,基线有脑转移(HR=0.364,P=0.005)、脑转移病灶数≥3个(HR=2.570,P=0.005)是PFS的独立预后因素,脑转移病灶数≥3个(HR=2.560,P=0.029)是OS的独立预后因素.结论 真实世界中,阿美替尼二线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者疗效良好,尤其对有脑转移患者疗效更为突出.

表皮生长因子受体（EGFR）基因作为重要的肿瘤驱动基因，在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生、发展中发挥着重要作用。奥希替尼作为最新一代的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，不仅在EGFR敏感突变的患者中取得了显著的效果，在EGFR罕见突变患者中的疗效也令人鼓舞。与以往的EGFR-TKI药物相比，奥希替尼血脑屏障的穿透力强，可以有效防止肺癌脑转移的发生，同时在第一、二代靶向药物出现耐药后，奥希替尼在后续治疗过程中依然有效。文章就EGFR突变的特点、奥希替尼的作用机制及其治疗NSCLC EGFR突变的最新研究进行综述。

奥希替尼（osimertinib）、阿美替尼（almonertinib）和伏美替尼（furmonertinib）等第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是 EGFR基因突变晚期非小细胞肺癌的重要治疗手段，其心脏毒性不容忽视。目前发现的该类药物的心脏毒性以校正的QT间期延长为主，其次可见左心室射血分数下降和心力衰竭。这些心脏毒性症状可单独出现，也可同时发生。第三代EGFR-TKI心脏毒性的相关机制尚不明确，可能与抑制人表皮生长因子受体-2（HER-2）信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt通路、hERG钾通道（即由 hERG基因编码的钾离子通道）、电压门控钠离子通道（Nav1.5）和L型钙离子通道等相关。临床需谨慎应用第三代EGFR-TKI，提前识别心脏毒性高风险人群并做好治疗药物监测。

表皮生长因子受体(EGFR)突变是引发非小细胞肺癌(NSCLC)的重要驱动因素。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是治疗肺癌领域的重要发现，EGFR-TKIs在晚期EGFR突变阳性NSCLC患者中的疗效优于标准化疗。NSCLC患者通常同时服用EGFR-TKIs与其他药物，尤其是有合并症的NSCLC患者，因此，增加了EGFR-TKIs药物相互作用的风险。EGFR-TKIs中常见的药物相互作用机制为细胞色素酶P450(CYP)、药物转运体(如P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白)以及抑酸药物(质子泵抑制剂和H 2受体拮抗剂)的调节。CYP和药物转运体的抑制剂或诱导剂能通过减缓或加快EGFR-TKIs的代谢过程，来升高或降低EGFR-TKIs在体内的暴露量，从而影响EGFR-TKIs的安全性和有效性。EGFR-TKIs与抑酸药物的合用和相互作用可能降低EGFR-TKIs在体内的溶解度、生物利用度和药效。文章概括并论述了吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼和奥希替尼药物相互作用的机制，以及中国与全球指南、体内外研究和临床研究对EGFR-TKIs药物相互作用在临床上的管理办法的推荐，为EGFR-TKIs类药物合并用药的临床管理提供依据。

目的:探讨奥希替尼联合替雷利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床效果及患者生存情况。方法:前瞻性选择南京鼓楼医院集团宿迁医院2019年2月至2022年1月晚期NSCLC患者108例，采用随机数字表法分为奥希替尼联合替雷利珠单抗治疗组（研究组）和奥希替尼治疗组（对照组），每组54例。3周为1个周期，两组均治疗3个周期后观察疗效。对比两组临床疗效、肿瘤标志物水平、免疫功能、不良反应；随访1年，采用Kaplan-Meier法分析两组总生存（OS）和无进展生存（PFS），比较采用log-rank检验。结果:治疗3个周期后，研究组疾病控制率比对照组高[81.48%（44/54）比59.26%（32/54）， χ2＝6.40， P＝0.011]，研究组客观缓解率比对照组高[57.41%（31/54）比37.04%（20/54）， χ2＝4.50， P＝0.034]。治疗前，两组间细胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）、鳞状细胞癌抗原（SCC-Ag）、组织多肽抗原（TPA）水平差异均无统计学意义（均 P>0.05），治疗后两组均较治疗前降低（均 P<0.05），且研究组较对照组更低（均 P<0.05）。治疗前，两组CD3 + T细胞、CD4 + T细胞、CD8 + T细胞比例差异均无统计学意义（均 P>0.05），治疗后两组CD3 + T细胞、CD4 + T细胞比例均较治疗前升高（均 P<0.05），且研究组较对照组更高（均 P<0.001），治疗后两组CD8 + T细胞比例均较治疗前降低（ P<0.05），且研究组较对照组更低（ P<0.001）。两组中性粒细胞减少、白细胞减少、免疫相关性肺炎、肝功能损害发生率差异均无统计学意义（均 P>0.05）。随访1年，研究组失访1例，对照组失访2例，随访率为97.22%（105/108）；研究组死亡9例，OS率为83.02%，对照组死亡20例，OS率为61.54%。研究组OS、PFS均优于对照组[中位OS时间：11个月（95% CI 6~11个月）比8个月（95% CI 3~11个月）， χ2＝12.32， P<0.001；中位PFS时间：9个月（95% CI 4~11个月）比5个月（95% CI 4~11个月）， χ2＝6.84， P<0.001]。 结论:奥希替尼联合替雷利珠单抗可降低晚期NSCLC患者肿瘤标志物水平，改善患者免疫功能，近期疗效良好，未增加不良反应，且可使患者生存获益。

目的:建立非小细胞肺癌(NSCLC)第三代EGFR-TKI奥希替尼(Osimertinib)耐药细胞系并初步探讨其耐药机制。方法:以人NSCLC细胞系H1975为研究对象，利用低浓度奥希替尼持续诱导筛选继发耐药细胞系。MTS法检测细胞奥希替尼药物敏感性。活细胞工作站检测细胞增殖能力。流式细胞仪检测细胞周期与细胞凋亡。利用蛋白质谱检测数据构建亲代与耐药细胞的差异表达基因谱并通过qRT-PCR和Wester blot验证耐药相关基因。结果:成功获得奥希替尼继发耐药H1975/OSI细胞。与亲代细胞相比，H1975/OSI细胞的耐药指数增加了27.25倍( P<0.01)，细胞增殖能力降低但凋亡抗性增加( P＝0.01)且未产生EGFR-TKI耐药常见相关基因的突变。同时建立起H1975与H1975/OSI细胞蛋白质差异表达谱，发现耐药细胞上调蛋白307个，下调蛋白295个，其中在H1975/OSI细胞中表达增加的成纤维细胞特异蛋白(FSP1)被干扰后，干扰细胞对奥希替尼的敏感性增加(IC50值下降3.51倍， P＝0.02)。在亲代H1975细胞中过表达FSP1，奥希替尼对细胞的IC50值增加了3.75倍( P<0.01)。 结论:成功建立人NSCLC奥希替尼耐药细胞系H1975/OSI；成功构建H1975与H1975/OSI蛋白质差异表达谱；FSP1蛋白可能通过增加H1975/OSI的凋亡抗性介导奥希替尼耐药。

目的:探讨奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗表皮生长因子受体（EGFR）T790M阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床效果。方法:选取2018年4月至2020年12月安徽省胸科医院收治的83例EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者进行前瞻性研究。依据随机数字表法将患者分为观察组和对照组，其中对照组41例予以奥希替尼治疗，观察组42例予以奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗。比较两组治疗3个月后的临床疗效、肿瘤标志物[癌胚抗原（CEA）、血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）]水平、肿瘤血管相关蛋白因子（S100β蛋白）水平及不良反应，以Kaplan-Meier法绘制两组患者生存曲线，并比较两组患者1年生存情况。结果:观察组疾病控制率为69.05%（29/42），高于对照组的43.90%（18/41）（ χ2＝5.34， P＝0.021），但两组客观缓解率比较[33.33%（14/42）比21.95%（9/41）]，差异无统计学意义（ χ2＝1.34， P＝0.247）。治疗后观察组和对照组患者血清CEA[（19.9±3.6）μg/ml比（79.3±7.9）μg/ml，（27.8±4.8）μg/ml比（78.6±8.1）μg/ml]及NSE[（18.9±3.2）ng/ml比（27.2±5.0）ng/ml，（22.0±3.3）ng/ml比（26.1±4.8）ng/ml]水平均低于治疗前（均 P<0.05），治疗前两组间CEA和NSE水平差异均无统计学意义（均 P>0.05），治疗后观察组均低于对照组（均 P<0.001）。治疗后观察组和对照组患者血清S100β水平均高于治疗前[（50±5）μg/ml比（44±5）μg/ml，（55±4）μg/ml比（45±6）μg/ml，均 P＝0.001]，治疗前两组间S100β水平差异无统计学意义（ P>0.05），治疗后观察组低于对照组（ P<0.001）。两组患者给药期间均未出现急性重度不良反应，观察组和对照组恶心呕吐[9.52%（4/42）比7.32%（3/41）]、便秘腹泻[4.76%（2/42）比4.88%（2/41）]、血小板降低[9.52%（4/42）比4.88%（2/41）]、肝功能损伤[7.14%（3/42）比2.44%（1/41）]发生率差异均无统计学意义（均 P>0.05）。观察组1年总生存率高于对照组[68.3%（95% CI 47.9%~86.1%）比41.0%（95% CI 22.4%~65.3%）]，观察组总生存优于对照组（ χ2＝2.60， P＝0.037）。 结论:奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR T790M阳性晚期NSCLC疗效及安全性良好，可有效调节肿瘤相关因子水平。

目的:系统评价非小细胞肺癌（NSCLC）患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）相关间质性肺疾病（ILD）的发生情况。方法:检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中国知网、万方医学网、维普网等数据库（截至2022年4月30日），收集国内上市的8种EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼）与化疗比较治疗NSCLC的随机对照试验（RCT），试验组干预措施为EGFR-TKI单药，对照组为化疗，结局指标包含ILD发生情况。采用RevMan 5.4软件进行meta分析，效应量为风险比（ OR）及其95%置信区间（ CI）。 结果:纳入分析的RCT共15项，其中吉非替尼相关研究6项，厄洛替尼5项，埃克替尼和阿法替尼各2项；试验组患者共2 318例，对照组1 975例。meta分析结果显示，试验组患者总体ILD发生率高于对照组[1.47%（34/2 318）比0.51%（10/1 975）， OR=2.44， P=0.004]，ILD相关死亡发生率与对照组比较差异无统计学意义[0.35%（8/2 318）比0.05%（1/1 975）， OR=3.29， P=0.07]。14项RCT对ILD严重程度进行了分级，meta分析结果显示试验组患者≥3级ILD发生率高于对照组[0.62%（13/2 089）比0.11%（2/1 864）， OR=2.60， P=0.04]。吉非替尼试验组患者总体ILD发生率和≥3级ILD发生率均高于相应对照组[2.31%（27/1 167）比0.71%（8/1 123）， OR=2.88， P=0.004；0.86%（7/1 167）比0.09%（1/1 123）， OR=3.98， P=0.03]；厄洛替尼试验组和阿法替尼试验组患者ILD发生情况与相应对照组比较差异均无统计意义（均 P>0.05）；埃克替尼试验组和相应对照组患者均无一例发生ILD。 结论:与化疗相比，NSCLC患者接受EGFR-TKI尤其是吉非替尼治疗发生ILD和较严重ILD的风险较大，临床应提高警惕，加强监测。

目的:探讨不同酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）脑膜转移（LM）患者的预后。方法:回顾性分析2016年1月至2021年6月在中国医学科学院肿瘤医院采用不同TKIs治疗经组织学或细胞学确诊的70例EGFR突变NSCLC伴LM患者的临床病理资料，按治疗方式分为第一和第二代EGFR-TKIs治疗组以及第三代EGFR-TKIs治疗组［奥希替尼80 mg（1次/d）］，分析不同治疗组患者的预后，以Cox单因素和多因素回归分析预后影响因素。采用二代测序法对64例患者LM确诊时的脑脊液和血浆配对样本进行基因检测。结果:70例EGFR突变NSCLC伴LM患者中，男20例，女50例；年龄35~69岁，中位年龄56岁；接受第一和第二代EGFR-TKIs治疗24例，接受第三代EGFR-TKIs治疗46例。24例患者接受第一和第二代EGFR-TKIs治疗后出现疾病进展，后续接受第三代EGFR-TKIs（奥希替尼）治疗12例，接受化疗或抗血管生成治疗4例，接受最佳支持治疗8例。70例患者中，部分缓解18例，疾病稳定48例，疾病进展4例，客观缓解率和疾病控制率分别为26%（18/70）和94%（66/70）。中位随访16.5个月，第一和第二代EGFR-TKIs治疗组患者的中位无进展生存时间（PFS）为 5.3个月（95% CI：2.8~7.8个月），第三代EGFR-TKIs治疗组患者的中位PFS为10.8个月（95% CI：7.9~13.6个月），差异有统计学意义（ P=0.019）。第一和第二代EGFR-TKIs治疗组患者的中位总生存时间（OS）为14.9个月（95% CI：9.7~20.0个月），第三代EGFR-TKIs治疗组患者的中位OS为15.7个月（95% CI：13.3~18.1个月），差异无统计学意义（ P=0.713）。单因素分析显示，EGFR突变LM患者的PFS与性别、不同种类EGFR-TKIs治疗有关（均 P<0.05）；多因素分析显示，男性（ HR=2.30，95% CI：1.31~4.03， P=0.004）、第一和第二代EGFR-TKIs治疗（ HR=2.03，95% CI：1.20~3.41， P=0.008）是影响EGFR突变LM患者PFS的独立危险因素。61例（95%）脑脊液样本和27例（42%）血浆样本中检测到EGFR突变。 结论:对于EGFR突变NSCLC伴LM患者，采用奥希替尼80 mg（1次/d）比第一和第二代EGFR-TKIs治疗有明显的PFS获益。

目的:探讨奥希替尼对过表达赖氨酸羟化酶2(PLOD2)的HCC827细胞增殖、迁移和侵袭的影响及其PLOD2诱导奥希替尼耐药的作用机制。方法:应用LV－vector和LV－over/PLOD2慢病毒载体转染肺癌HCC827细胞，应用实时荧光定量聚合酶链反应(qRT－PCR)和Western blot法检测PLOD2的表达情况，应用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测奥希替尼的抗细胞增殖能力，应用细胞划痕实验和Transwell实验检测肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，应用免疫荧光法检测E－cadherin和vimentin的表达，应用Western blot法检测上皮间质转化(EMT)、FAK－PI3K/AKT和MAPK信号通路相关蛋白的表达。结果:MTT检测结果显示，过表达PLOD2的HCC827－PLOD2细胞对奥希替尼的敏感性降低，半数抑制浓度>1 000 nmol/L，耐药指数>100。细胞划痕实验结果显示，HCC827－PLOD2细胞迁移的距离为HCC827－vector细胞的(2.13±0.21)倍。Transwell结果显示，HCC827－PLOD2细胞的穿膜细胞数为(212.78±10.43)个，与对照组HCC827－vector细胞[(101.32±12.52)个]比较，差异有统计学意义( P<0.01)。免疫荧光检测结果显示，与HCC827－vector细胞比较，HCC827－PLOD2细胞中E－cadherin的表达下调，vimentin的表达上调；奥希替尼可下调HCC827－vector细胞中vimentin的表达，上调E－cadherin蛋白的表达，但对HCC827－PLOD2细胞中E－cadherin和vimentin的表达无明显调控作用。Western blot结果显示，过表达PLOD2可下调E－cadherin蛋白的表达，上调vimentin蛋白的表达，奥希替尼可抑制HCC827－PLOD2细胞中磷酸化表皮生长因子受体的表达，但对PLOD2、p－FAK、p－AKT、p－ERK和vimentin等蛋白的表达无明显抑制作用，对E－cadherin蛋白的表达亦无上调作用。 结论:PLOD2可能通过促进EMT的表达，激活FAK－PI3K/AKT及MAPK信号通路诱导奥希替尼耐药。