新生儿淋巴管畸形7型是一种常染色体显性遗传病，以淋巴水肿为主要表现，严重者可出现非免疫性胎儿水肿、导致围产期死亡。本文报道1例淋巴管畸形7型新生儿，以生后呼吸困难、双侧胸腔积液、全身水肿为主要表现，基因检测发现EPHB4基因变异，经保守治疗后好转出院，1岁7月龄随访时生长发育与同龄儿相仿。

门体静脉分流是一种罕见的门静脉与体静脉之间存在异常吻合的血管异常，临床表现多样，可累及多系统，常在产前明确诊断或偶然发现。本文报道1例以多发性血管瘤为主要表现伴EPHB4基因变异的新生儿门体静脉分流病例，以提高临床医生对该病的认识。

目的:探讨血清甲胎蛋白（AFP）升高伴肠母细胞分化胃腺癌（GAED）患者的免疫表型和分子生物学特征。方法:收集2018—2020年山西省肿瘤医院收治的13例血清AFP升高且伴有GAED患者的临床病理资料，应用免疫组织化学（IHC）及二代测序方法对13例血清AFP升高伴GAED患者的病理组织进行免疫标志物和分子生物学特征分析，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank检验。结果:13例GAED患者中，男12例，女1例，年龄41～70岁，中位年龄64岁，病灶位置以胃窦部（5例）、胃体部（4例）为主。IHC显示可表达瘤胚胎蛋白（AFP、SALL4、GPC3）、肠上皮分化蛋白（CDX-2、CD10）和一些原始肠上皮表型标志物（OCT3/4、Claudin6），联合应用多种标志物诊断可降低漏诊率。13例患者中，12例存在至少1个基因突变（1个基因突变：1例，2～5个基因突变：3例，6～15个基因突变：8例），1例未检测到突变。突变频率最高的基因是TP53（10例），其他突变基因包括EPHB1（3例）、ATRX（2例）、EPHA5（2例）、GATA3（2例）、LRP1B（2例）和MAP2K4（2例）。13例患者中3例存在基因结构变异，分别为C14orf177-GNAS、AIM1-FGFR3、EPHA6-ROS1基因重排。13例患者均存在拷贝数变异，11例患者存在2个以上基因的拷贝数变异。常见的扩增基因为IRS2（5例）、PTEN（5例）、GNAS（4例）、CCNE1（3例）、CEBPA（3例）、PCK1（3例）、ERBB2（2例），常见的缺失基因为SOX2（5例）、MYC（5例）。13例患者中，死亡4例，死亡患者中有2例出现肝转移；无病生存患者4例，5例患者病情进展，其中3例出现腹腔转移，2例出现肝转移。血清AFP升高伴GAED患者3年生存率为65.9%，3年无进展生存率为30.7%。基因LRP1B点突变与预后不良有关（ P＜0.001）。行免疫治疗较单纯化疗的患者预后无明显改善（ P=0.595），但进行术后化疗或术后化疗加免疫治疗较只进行手术患者预后好（均 P＜0.05）。 结论:血清AFP升高伴GAED是一种具有高度侵袭性的肿瘤，有独特的分子特征，往往同时伴有多个分子事件，TP53突变是其最常见的基因突变类型，此外，部分患者伴有人表皮生长因子受体2扩增和基因重排。

目的:探讨毛细血管畸形-动静脉畸形综合征2(CM-AVM2)的诊断方法及遗传学依据。方法:回顾并收集2019年1月至2020年1月上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科收治的CM-AVM2病例临床资料。通过PubMed数据库、中国知网及SinoMed检索有关CM-AVM的文献，并结合收集的病例资料分析CM-AVM2的临床表现及诊断方法。结果:共收集2例CM-AVM2，其具有全身非典型红斑，同时具有 EPHB4基因突变，均未合并有高流速脉管畸形。文献检索并筛选共获得3篇有关于CM-AVM2的文献。结合文献及2例病例资料，得出CM-AVM2常表现为与CM-AVM相似的非典型红斑，可合并有高流速脉管畸形，基因检测筛查是否具有EPH受体B4( EPHB4)基因突变可明确诊断。 结论:临床表现、家族史及基因检测为CM-AVM2的有效诊断方法。EPHB4基因突变导致血管异常出芽新生可能是CM-AVM2的发生机制。

目的:基于加权基因共表达网络(WGCNA)从分子水平寻找影响直肠癌放化疗抵抗的枢纽基因。方法:于基因表达数据库获得接受放化疗患者的全基因组表达数据GSE119409，分别构建放化疗病理完全缓解组与未获得病理完全缓解组的加权基因共表达网络。利用NetRep保守性评估方法综合分析网络模块各个节点基因连接度、基因显著性与网络位置属性，确定与直肠癌放化疗抵抗性密切相关的枢纽基因。结果:通过WGCNA方法共获得5个(black、blue、green、yellow、purple)与放化疗抵抗性密切相关的网络模块，筛选出5个(SLC22A14、SIDT2、CABP4、EPHB6、RAB11B)与直肠癌放化疗抵抗性相关的枢纽基因。结论:通过加权基因共表达网络分析方法共筛选出与直肠癌放化疗抵抗性相关的5个基因共表达网络模块及相应的5个枢纽基因，为寻找术前放化疗抵抗性评估分子标志物及潜在的治疗靶点提供了线索。

动静脉畸形(AVM)是一种先天性高流量血管畸形，是血管畸形中最为凶险、最难治疗的类型。目前，以介入栓塞和外科手术切除为主的常规治疗手段疗效有限，病灶较易复发。此外，常规手段对治疗复杂、弥漫性病灶极其困难，治疗风险大。因此，基于遗传学和发病机制的研究基础，加速精准靶向治疗研究是该领域的当务之急。该文对AVM及其相关综合征的致病基因；KRAS、EphB4、MAP2K1、RASA-1及相关通路RAS/RAF/MAPK的功能影响，病理生理学改变和潜在的治疗靶点进行总结，并分析了现有靶向药物曲美替尼的临床应用情况，希望能为AVM的精准靶向治疗提供理论依据和借鉴。

利用生物信息学方法筛选与宫颈癌发生、发展和预后相关的血管生成相关基因(angiogenesis related gene,ARG),并进行相关预后风险模型的构建与验证.首先,从TCGA数据库中检索宫颈癌患者的表达谱和临床特征,并提取差异表达的ARG;其次,采用Lasso Cox回归筛选预后ARG,构建相关预后模型;再次,使用GSE52903和GSE44001数据集进行外部验证;最后,利用基因集富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA)探讨宫颈癌预后机制.筛选结果显示,共获得15个预后ARG,分别为EFNA1、ITGA5、EPHB4、NRP1、CDH5、PLAU、BMP6、DLL4、JUN、CA9、MMP1、BAIAP2L1、SERPINF1、F2RL1 和 FGFR2.GSE52903 和 GSE44001 数据集的Ka-plan-Meier 生存曲线显示,高风险组的总生存期(overall survival,OS)(P=0.005)和无病生存期(disease-free sur-vival,DFS)(P＜0.001)显著低于低风险组.受试者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析结果显示,GSE52903验证集在1年、3年和5年的曲线下面积(area under the curve,AUC)值分别为0.84、0.77和0.73,C-指数为0.72;GSE44001验证集在1年、3年和5年的AUC值分别为0.71、0.72和0.70,C-指数为0.70,说明该模型对患者预后具有很强的预测效能.GSEA分析富集的通路主要涉及DNA复制、细胞外基质(extracel-lular matrix,ECM)受体相互作用、补体和凝血级联等,这些过程与宫颈癌发生、发展紧密相关.以上结果表明,这15个关键ARG可能是宫颈癌预后潜在的生物标志物.

目的 探讨促红细胞生成素生成人肝细胞受体B4(erythropoietin-producing human hepatocellular receptors B4,EphB4)在低级别胶质瘤(lower-grade glioma,LGG)组织中的表达、其上游靶点以及与患者预后及肿瘤免疫浸润的相关性,分析其作为治疗靶点的潜在作用.方法 首先应用癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库胶质瘤数据分析EphB4在胶质瘤与正常脑组织中的表达差异,并用基因表达谱交互分析(Gene Expression Profiling Interactive Analysis,GEPIA)数据库分析EphB4对不同癌症生存期的影响.用R语言和starBase数据库分析EphB4可能上游调节非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA).用肿瘤免疫评估资源(Tumor Immune Estimation Resource,TIMER)数据库进行EphB4表达与肿瘤免疫细胞浸润、免疫细胞生物学标志物和免疫检查点相关性分析.结果 UBA6-AS1/hsa-miR-346轴是最有潜力影响LGG中EphB4表达的上游ncRNA相关通路.同时,EphB4水平与LGG肿瘤免疫细胞浸润、免疫细胞生物学标志物、免疫检查点表达均呈显著正相关.结论 ncRNA介导的EphB4上调与LGG的不良预后和肿瘤免疫浸润相关.

目的 研究Notch信号通路维持骨肉瘤干细胞样特性的作用及其机制.方法 体外细胞实验中,取对数生长期的人骨肉瘤细胞MG63细胞系,利用慢病毒技术转导NICD1、Numb-shRNA上调Notch信号通路活性,通过肿瘤成球实验,流式细胞术检测细胞表面标记物Stro-1、CD117,Western blot和qRT-PCR检测干细胞相关基因Sox2和Oct4,观察Notch信号通路对骨肉瘤干细胞样特性的影响.在动物实验中,根据注射成瘤细胞不同,将裸鼠随机分NICD1过表达组、DAPT抑制剂组和对照组.连续观察8周,通过记录每周肿瘤的体积和重量,比较各组成瘤后体积重量变化,观察Notch信号通路对动物成瘤的影响.进一步探索Notch信号通路调控Eph信号通路的体外细胞实验中,利用Western blot检测Eph通路相关蛋白EphB,p-EphB评价Notch信号通路对于Eph通路的调控作用.在体外实验MG63骨肉瘤细胞培养基中添加具有活性的ephrinB1后,利用Western blot、肿瘤成球率、Sox2、Oct4表达量变化,观察Eph通路激活后对肿瘤细胞干性的影响.结果 体外细胞实验中NICD1、Numb-shRNA成功上调Notch信号通路活性,Notch信号通路激活的骨肉瘤体外肿瘤成球率上调、流式细胞检测Stro-1/CD117双阳性比率增高,干细胞相关基因Sox2、Oct4表达量上调.动物实验发现Notch信号通路激活可促进体内成瘤,而抑制Notch信号通路会抑制体内成瘤.将DAPT处理后的骨肉瘤组织做原代培养,细胞成球显著降低.探索Notch信号通路调控Eph信号通路的体外细胞实验中,Western blot结果显示Notch通路激活后,磷酸化的EphB水平降低,Eph通路被抑制.而DAPT处理组p-EphB水平升高,但总EphB的表达量无明显变化.MG63骨肉瘤细胞培养基中添加具有活性的ephnnB1后,Western blot结果显示EphB磷酸化显著上调,证实Eph通路被激活,骨肉瘤细胞的成球率下降和Sox2、Oct4表达量下降.结论 Notch通路的激活在促骨肉瘤细胞的干细胞样特性发挥重要作用,并可能通过Notch信号通路对EPH通路的下调有关.

目的 通过对皮肤鳞状细胞癌(cSCC)基因表达的数据分析找到异常表达的基因群,明确这些差异基因的功能 、参与的信号传导通路,并找出具有标志性功能的枢纽基因,进一步探讨cSCC的分子机制.方法 从Gene Expression Omnibus(GEO)数据库中下载GSE66359的基因表达数据,对差异基因进行基因本体论(GO)分析和基于京都基因和基因组数据库的通路分析(KEGG通路分析),并应用Cytoscape软件构建差异基因产物的蛋白质相互作用(PPI)网络,筛选枢纽基因.结果 该cSCC基因芯片数据中共有894个差异基因,其中438个上调基因,456个下调基因.GO分析显示上调基因主要富集的生物进程为:有丝分裂细胞周期过程,染色体分离;下调基因:角质形成细胞分化.KEGG分析显示,上调基因主要富集的信号通路:DNA复制 、细胞周期;下调基因:MAPK信号通路 、Notch信号通路.通过构建PPI网络得到了前10位枢纽基因S HC1、A URK B、SMC4、PL K1、PCNA、PTTG1、BRCA1、MCM2、EphB2、H DAC,这些基因参与3条重要通路,包括细胞周期 、DNA复制和蛋白酶体.结论 S HC1、A URK B、SMC4等基因的变异导致染色体 、有丝分裂 、细胞周期及MAPK、Notch信号通路的异常可能参与cSCC的发生及进展过程.