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cGAS-cGAMP-STING信号通路的活化机制及其在肾脏疾病中作用的研究进展
编辑人员丨4天前
环状GMP-AMP合成酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)是近几年发现的一种新的DNA模式识别受体,通过将信号2’-3’环化二核苷酸(cyclic GMP-AMP,cGAMP)传递至接头蛋白干扰素刺激蛋白(stimulator of interferon genes,STING)激活固有免疫系统,从而发挥抵抗病毒感染的作用。近年来,研究发现cGAS-cGAMP-STING信号通路可通过识别自身DNA诱导无菌性炎性反应从而参与急性肾损伤、免疫性肾病及肾脏肿瘤的发生,可为该类疾病的药物研发提供新的靶点。本文系统综述了cGAS-cGAMP-STING信号通路的发现、蛋白结构与功能及其在肾脏疾病中的作用,探讨了cGAS-cGAMP-STING信号通路在肾脏疾病治疗方面的意义。
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编辑人员丨4天前
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EB病毒感染中DNA识别通路的研究进展
编辑人员丨4天前
EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)在人群中普遍易感,其感染可累及血液、呼吸、泌尿、消化、神经等全身多个系统,亦在相关肿瘤、自身免疫病等疾病发展中扮演重要角色,严重威胁人类健康。作为一种DNA病毒,EBV可被固有免疫应答中的DNA识别受体感知,触发下游一系列免疫应答。DNA识别通路由DNA感受器、接头分子及下游效应信号组成。双链DNA感受器主要包括黑色素瘤缺乏因子2样受体(absent in melanoma 2-like receptors,ALRs)、环状GMP-AMP合酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)等;接头分子主要是干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)和含有caspase招募结构域的凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain,ASC);下游免疫效应主要包括Ⅰ型IFN、炎性小体及促炎细胞因子等。作为一种疱疹病毒科的双链DNA病毒,EBV可触发宿主复杂的固有免疫和适应性免疫应答,尤其是多种DNA识别受体介导的通路,在宿主免疫防御及病原体免疫逃避等方面均发挥关键作用。本文以DNA感受器为线索,全面总结近年来DNA识别信号在EBV感染中的活化作用、调控机制及临床相关性,以进一步理解EBV感染后宿主的固有免疫应答,为EBV感染引起的相关疾病的防治提供免疫学依据。
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编辑人员丨4天前
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新型线粒体解耦联剂BAM15对缺血再灌注损伤诱导急性肾损伤的保护作用
编辑人员丨4天前
目的:探讨新型线粒体解耦联剂BAM15在缺血再灌注损伤所致的急性肾损伤中的作用。方法:C57小鼠28只(6~8周龄,体重24~26 g),将小鼠随机分为空白对照(NC)组、缺血再灌注组、BAM15处理组、缺血再灌注+BAM15处理组。NC组,腹腔注射生理盐水;缺血再灌注组,结扎两侧肾动静脉60 min后解除夹闭;BAM15处理组5 mg/kg腹腔注射;缺血再灌注+BAM15处理组,构建缺血再灌注模型后,立刻5 mg/kg注射BAM15。比较不同组别5 d小鼠生存率。生化法检测肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)水平,苏木精-伊红(HE)染色评估肾小管损伤,原位缺口末端标记法(TUNEL)染色评估肾脏细胞凋亡情况。酶联免疫吸附试验(ELISA)检测组织肿瘤坏死因子-β(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β、IL-6和IL-18水平。免疫组织化学染色检测环状GMP-AMP合成酶(cGAS)、干扰素刺激因子(STING)表达,多组间比较采用单因素方差分析,生存分析采用Log-rank(Mantel-Cox)检验。结果:缺血再灌注组小鼠5 d生存率为1/8,缺血再灌注+BAM15处理组5 d生存率为5/8,差异有统计学意义( P<0.05)。HE染色显示,缺血再灌注组肾小管损伤明显高于对照组(2.56±0.34比0±0, t=4.154, P<0.05),高于缺血再灌注+BAM15处理组(2.56±0.34比1.65±0.21, t=3.217, P<0.05)。TUNEL染色显示,缺血再灌注组细胞凋亡明显高于对照组(8.23±1.14比0±0, t=10.068, P<0.05),高于缺血再灌注+BAM15处理组(8.23±1.14比4.68±0.61, t=6.144, P<0.05)。ELISA结果显示,缺血再灌注+BAM15处理组中TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-18水平相较缺血再灌注组表达显著下降,差异有统计学意义( P<0.05)。免疫组织化学染色结果显示,缺血再灌注组cGAS阳性表达面积显著高于对照组[(13.23±1.87)%比(3.72±0.39)%, t=11.146, P<0.05],STING阳性表达面积显著高于对照组[(15.11±1.98)%比(3.11±0.41)%, t=14.214, P<0.05],差异有统计学意义。而缺血再灌注组cGAS阳性表达面积高于缺血再灌注+BAM15处理组[(13.23±1.87)%比(8.31±1.12)%, t=8.625, P<0.05],缺血再灌注组STING阳性表达面积高于缺血再灌注+BAM15处理组(15.11±1.98比9.21±1.02, t=8.541, P<0.05),差异有统计学意义。 结论:BAM15可通过抑制炎症和细胞凋亡来缓解缺血再灌注引起的急性肾损伤。
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编辑人员丨4天前
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cGAS-STING信号通路在脑肿瘤中的研究进展
编辑人员丨4天前
环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING)信号通路是STING激活的经典途径,其在激发天然免疫方面的作用近年来逐渐被广泛关注。cGAS可识别并结合内源性或外源性DNA,催化三磷酸腺苷(ATP)和三磷酸鸟苷(GTP)合成环鸟苷酸-腺苷酸(cGAMP),继而激活STING信号,促进Ⅰ型干扰素(IFN)和炎性因子的产生,诱导天然免疫和适应性免疫。现有研究表明,cGAS-STING信号通路在感染、炎症、肿瘤等的治疗中发挥着重要作用,尤其是在临床治疗效果欠佳的高级别胶质瘤的治疗中也有着巨大潜力。本文将对cGAS-STING信号通路做简要概述并总结其在脑肿瘤中的作用及机制,以期为脑肿瘤治疗靶点和治疗药物的发掘提供新思路。
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编辑人员丨4天前
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cGAS-STING信号通路在肿瘤治疗中的作用与应用前景
编辑人员丨4天前
肿瘤免疫疗法通过调节先天免疫和适应性免疫系统来对抗肿瘤。环鸟苷酸-腺苷合成酶(cGAS)是外源性和内源性DNA先天免疫应答的关键调节因子。cGAS识别胞质DNA后,产生第二信使cGAMP,随后与激活干扰素调节因子3接头蛋白STING(也被称为MITA、MPYS和ERIS)结合诱导产生Ⅰ型干扰素和炎性细胞因子来介导抗先天免疫。最近的研究阐释了该通路能被来自肿瘤自身的DNA和基因组不稳定性副产物激活并影响肿瘤发生发展,在天然抗肿瘤免疫及免疫检查点阻滞治疗中起关键作用。本综述概述了在肿瘤中对cGAS-STING信号通路的认识,强调了其在肿瘤免疫和放疗中的重要作用,以及针对该通路的潜在靶向或替代治疗方法。
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编辑人员丨4天前
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环鸟苷酸腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子信号通路在肝脏疾病中作用研究进展
编辑人员丨4天前
环鸟苷酸腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子(cGAS-STING)信号通路是内外源性异常核酸物质激活固有免疫系统的重要信号通路。cGAS-STING通路通过干扰素调节因子3(IRF3)或核因子-κB(NF-κB)活化促进Ⅰ型干扰素和炎性因子分泌介导免疫反应。研究结果表明cGAS-STING通路在炎症、感染及肿瘤发生发展中的作用越来越重要。适度激活cGAS-STING通路发挥防御作用,而过度激活cGAS-STING通路导致有害的炎性反应。同样,cGAS-STING通路在病毒性肝炎、肝癌、缺血再灌注损伤等肝脏常见疾病中起重要作用。cGAS-STING通路的发现为研究肝脏疾病的发生发展机制及探索更为有效的治疗方法提供了新的策略。本文结合现阶段cGAS-STING通路的研究进展,总结cGAS-STING通路在常见肝脏疾病领域的研究进展。
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编辑人员丨4天前
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环化核苷酸合成酶-干扰素刺激因子信号通路在呼吸系统疾病中的研究进展
编辑人员丨4天前
环化核苷酸合成酶(cGAS)是一种DNA感受器,通过环鸟苷酸-腺苷酸(cGAMP)将信号传递给干扰素刺激因子(STING),诱导下游通路产生一系列免疫及炎症反应。近年的研究表明,cGAS-STING信号通路在肺部感染性疾病、肺癌、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘和急性肺损伤等多种呼吸系统疾病的发生发展中发挥重要作用,为呼吸系统疾病的诊断和治疗提供了新的靶点。本文综述了cGAS-STING信号通路及其在呼吸系统疾病研究中的最新进展。
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编辑人员丨4天前
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基于PINK1/Parkin及cGAS/STING通路探讨滋水清肝饮的抗抑郁机制
编辑人员丨4天前
目的:研究滋水清肝饮对抑郁大鼠脑内PTEN诱导激酶1(PINK1)/Parkin及环磷酸鸟苷-腺苷磷酸合成酶(cGAS)/干扰素基因刺激因子(STING)信号通路的影响,揭示滋水清肝饮治疗抑郁症的抗炎机制。方法:将60只大鼠按随机数字表法分为对照组、模型组及滋水清肝饮低、中、高剂量组,每组12只。除对照组外,其余各组制备慢性不可预知应激模型(CUMS)抑郁模型。滋水清肝饮低、中、高剂量组分别灌胃12、24、48 g/kg滋水清肝饮水煎剂,对照组、模型组灌胃等体积的蒸馏水,1次/d,持续4周。采用强迫游泳、旷场实验及糖水消耗实验检测各组大鼠行为学变化;采用HE染色观察内侧前额叶皮层细胞结构;采用ELISA法检测IL-1β、IL-6、TNF-α及干扰素-γ(IFN-γ)水平;采用Western blot检测前额叶皮层PINK1、Parkin、cGAS、STING蛋白表达。结果:行为学检测结果显示,与模型组比较,滋水清肝饮各剂量组大鼠在强迫游泳实验中进入第1次不动状态潜伏期延长( P<0.05),不动时间缩短( P<0.05);在中央区停留时间增加( P<0.05),进入中央区的潜伏期缩短( P<0.05);糖水消耗百分比明显升高( P<0.05)。HE染色结果显示,滋水清肝饮各剂量组大鼠前额叶皮层细胞核固缩现象减少,神经元数量增加,分布均匀。滋水清肝饮各剂量组大鼠前额叶皮层IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ水平降低(P<0.05),前额叶皮层PINK1、Parkin蛋白表达增加( P<0.05),cGAS及STING蛋白表达降低( P<0.05)。 结论:滋水清肝饮可改善CUMS大鼠的抑郁行为,改善神经元损伤及神经炎症反应,其机制可能与上调PINK1/Parkin信号通路蛋白表达,抑制cGAS/STING通路信号蛋白表达有关。
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编辑人员丨4天前
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cGAS-STING信号通路:类风湿关节炎的潜在治疗靶点
编辑人员丨4天前
环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子(cyclic GMP-AMP synthase-stimulator of interferon gene,cGAS-STING)信号通路作为固有免疫系统的重要组成部分,是胞质DNA识别的主要途径,cGAS可由多种胞质双链DNA触发,成为连接自身免疫、无菌炎症反应和细胞衰老的重要桥梁。近年来,cGAS-STING通路在自身免疫性疾病中越来越受到关注。在类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)中,中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps, NETs)通过cGAS-STING通路引发Ⅰ型干扰素反应、加速抗瓜氨酸化蛋白抗体(anti-citrullinated peptide antibody, ACPA)产生;此外,cGAS-STING通路还通过促进成纤维细胞样滑膜细胞增殖活化、M1型巨噬细胞极化参与滑膜炎及骨破坏,参与RA的发生发展。抑制cGAS-STING通路或其下游信号通路可以减少RA的滑膜炎症,cGAS-STING通路可能是RA的潜在治疗靶点。
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编辑人员丨4天前
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小鼠脑缺血再灌注早期cGAS-STING信号通路与铁自噬的关系
编辑人员丨4天前
目的:评价小鼠脑缺血再灌注早期环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(STING)信号通路与铁自噬的关系。方法:清洁级健康雄性C57BL/6小鼠24只,6~8周龄,体重21~25 g,采用随机数字表法分为4组( n=6):假手术组(Sham组)、脑缺血再灌注损伤(CIRI)组、CIRI+cGAS抑制剂组(CIRI+RU组)和CIRI+cGAS抑制剂+过表达核受体辅激活因子4(NCOA4)组(CIRI+RU+LV-NCOA4组)。采用大脑中动脉栓塞(MCAO)法制备CIRI模型。CIRI+RU组于再灌注前10 min腹腔注射cGAS抑制剂5 mg/kg;CIRI+RU+LV-NCOA4组于MCAO前7 d脑室注射NCOA4过表达慢病毒(1×10 9 TU/ml)2 μl,其余操作同CIRI+RU组。再灌注6 h后行神经功能缺陷评分,随后处死小鼠并取脑,TTC法检测脑梗死体积,TBA法检测MDA含量,WST-1法检测SOD活性,Western blot法检测cGAS、STING、NCOA4、铁蛋白和微管相关蛋白1轻链3B(LC3B)的表达。 结果:与Sham组相比,CIRI组神经功能缺陷评分和脑梗死体积增加,脑组织SOD活性降低,MDA含量升高,cGAS、STING、NCOA4和LC3B表达上调,铁蛋白表达下调( P<0.05);与CIRI组相比,CIRI+RU组神经功能缺陷评分和脑梗死体积减小,脑组织SOD活性升高,MDA含量降低,cGAS、STING、NCOA4和LC3B表达下调,铁蛋白表达上调( P<0.05);与CIRI+RU组相比,CIRI+RU+LV-NCOA4组神经功能缺陷评分和脑梗死体积增加,脑组织SOD活性降低,MDA含量升高,NCOA4和LC3B表达上调,铁蛋白表达下调( P<0.05),cGAS和STING表达差异无统计学意义( P>0.05)。 结论:cGAS-STING信号通路可促进铁自噬的过度激活,增强氧化应激,进而诱发小鼠早期CIRI。
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编辑人员丨4天前
