目的:探讨白细胞介素33 （interleukin-33，IL-33）调控腹腔Ⅱ型固有淋巴细胞（group 2 innate lymphoid cells, ILC2）募集以及ILC2对脓毒症腹腔感染时巨噬细胞的影响，进一步了解腹腔感染的免疫调控机制。方法:选择健康的6~8周雄性C57BL/6野生型小鼠40只、C57BL/6背景的Il-33 -/-小鼠20只、IL-33受体ST2敲除（Il1rl1 -/-）小鼠10只，繁殖并饲养于浙江大学和美国匹兹堡大学的SPF级医学动物中心。采用盲肠结扎穿孔的方法构建脓毒症小鼠模型。接受假手术用来作为对照的小鼠除了不进行盲肠结扎穿孔操作外，其余手术操作和脓毒症小鼠操作完全相同。将盲肠结扎穿孔模型小鼠作为脓毒症组，将假手术操作的小鼠作为对照组。外源性腹腔注射给予IL-33蛋白，流式细胞术检测小鼠腹腔灌洗液中ILC2的变化及其胞内细胞因子水平。运用体外实验证实ILC2分泌的IL-9和IL-13对巨噬细胞吞噬能力的影响。采用 t检验或One-Way ANOVA检验统计分析。 结果:①相较于ILC2在IL-33刺激之前和之后，ILC2在腹腔Lin -CD45 +细胞中的比例分别为9.90±0.80比18.43±0.46，ILC2受刺激后在腹腔中的比例增加，差异具有统计学意义（ P<0.001），ILC2在腹腔中的数量分别为（5 786.00±289.50）个比（17 820.00±324.30）个，ILC2受刺激后在腹腔中的数量增加，差异具有统计学意义（ P<0.001）。②C57BL/6野生型小鼠在接受构建脓毒症小鼠模型操作24 h后腹腔ILC2募集较对照组显著增多，20.50±0.59比10.83±1.01，差异具有统计学意义（ P=0.001）；Il-33 -/-、Il1rl1 -/-小鼠在接受构建脓毒症小鼠模型操作24 h后腹腔中的ILC2并未增加，而给对照组小鼠腹腔注射重组IL-33蛋白后ILC2的比例比未注射的对照组Il-33 -/-小鼠的ILC2比例显著增多，10.53±0.47比19.43±0.87，差异具有统计学意义（ P<0.001）；给脓毒症组小鼠腹腔注射重组IL-33蛋白后ILC2的比例比未注射的脓毒症Il-33 -/-小鼠的ILC2比例显著增多，10.13±0.57比21.37±0.86，差异具有统计学意义（ P<0.001）。③对腹腔募集的ILC2分泌的细胞因子水平研究显示，构建脓毒症小鼠模型操作后12 h腹腔ILC2分泌IL-9、IL-13的比例显著增加，IL-9在操作前后的分泌比例分别为16.53± 0.74比24.67±1.45，差异具有统计学意义（ P=0.007），IL-13在操作前后的分泌比例分别为15.40± 0.87比29.40±0.95，差异具有统计学意义（ P<0.001），而IL-4的分泌比例为6.14±0.59比5.89± 1.05，差异无统计学意义（ P=0.836）。④通过腹腔注射重组IL-33蛋白发现，IL-33促进CD45 +F4/80 +的巨噬细胞在腹腔中的募集，注射前和注射后的比例分别为52.40±1.70比72.40±2.02，差异具有统计学意义（ P=0.002）。⑤在ILC2分泌的IL-9、IL-13的作用下，脓毒症组巨噬细胞的吞噬能力较对照组显著增加，IL-9作用下巨噬细胞的吞噬能力分别为61.27±1.46比48.30±1.65，差异具有统计学意义（ P=0.004），IL-13作用下巨噬细胞的吞噬能力分别为61.63±2.03比48.30±1.65，差异具有统计学意义（ P=0.007）。 结论:IL-33促进腹腔源性脓毒症时ILC2和巨噬细胞的募集。腹腔ILC2的募集依赖于IL-33/ST2信号通路，脓毒症时分泌细胞因子IL-9和IL-13增多且能够提升巨噬细胞的吞噬功能，从而发挥保护作用。

生长刺激表达基因2蛋白（ST2）是白细胞介素（IL）-1受体家族的一员，主要分为可溶性ST2（sST2）和跨模型ST2（ST2L），sST2是一种诱饵受体，竞争性与IL-33结合阻断IL-33/ST2L信号传导通路，促进心肌肥厚、心肌纤维化和心室功能障碍。测定sST2对心血管疾病的诊断和/或预后判定具有重要价值。本文主要对心力衰竭、冠心病、高血压、心房颤动、心肌炎、心肌病、急性主动脉夹层、肺动脉高压等心血管疾病与sST2关系的研究进展进行综述。

射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)是常见的心力衰竭类型之一,约占全部心力衰竭的 50%,具有较高的发病率、再住院率及病死率.HFpEF的发病机制较其他类型的心力衰竭更为复杂,具有高度异质性特点.近年来,关于其细胞分子学发病机制的相关研究越来越受到重视,大量研究显示HFpEF的发病及疾病进展与炎症密切相关,微血管炎症和内皮细胞炎症是HFpEF的关键分子机制,涉及一氧化氮(NO)-环磷酸鸟苷(cGMP)-蛋白激酶G(PKG)、转化生长因子-β1(TGF-β1)/Smads、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)/TGF-β1/Smad2/3、白细胞介素-33(IL-33)/跨膜型ST2(ST2L)等信号通路.HFpEF合并症通过全身炎症和氧化应激,进而导致冠状动脉微血管内皮炎症驱动心肌功能障碍及重塑.现代研究表明炎症与中医"虚、痰、瘀、毒"理论高度相似,结合HFpEF的致病因素、病理机制及病程不同阶段的临床表现采用中医药干预策略,注重补虚、化痰、祛瘀、解毒等治法的运用,结果显示中医药可以通过改善线粒体功能,调节能量代谢,从而抑制炎症反应,减轻心肌纤维化,逆转心肌肥厚,进而保护心肌细胞,抑制心室重构,延缓HFpEF病理进程,能够减轻患者临床症状,提高生活质量.文章试从虚、痰、瘀、毒理论浅析HFpEF病理变化,以期为临床防治HFpEF提供科学依据.

目的 检测乙型肝炎病毒(HBV)相关肝细胞癌(HCC)患者白细胞介素-33(IL-33)水平,分析IL-33信号通路对HBV相关HCC患者单核细胞功能的影响.方法 收集31例HBV-HCC患者、33例慢性乙肝(CHB)患者和21例对照者,采集外周血,分离血浆和外周血单个核细胞(PBMC),磁珠法分选CD14+单核细胞.采集11例HBV-HCC患者癌旁组织和肿瘤组织,分离肝脏内淋巴细胞(IHL).酶联免疫吸附试验检测血浆IL-33和可溶型肿瘤生长抑制因子2(sST2),流式细胞术检测CD14+单核细胞中ST2.重组人IL-33刺激CD14+单核细胞,检测细胞因子分泌、CD14+单核细胞HLA-DR比例以及单核细胞杀伤功能变化.结果 CHB组和HBV-HCC组血浆IL-33水平均低于对照组(P<0.01);HBV-HCC组血浆sST2水平高于CHB组和对照组(P<0.01);HBV-HCC组PBMC中ST2+CD14+细胞比例低于CHB组和对照组(P<0.000 1);HBV-HCC组CD14+单核细胞中ST2平均荧光强度(MFI)低于CHB组和对照组(P<0.000 1).肿瘤组织IHL中ST2+CD14+细胞比例低于癌旁组织(P<0.05),肿瘤组织IHL中ST2 MFI低于癌旁组织(P<0.05).HBV-HCC组和CHB组单核细胞活性低于对照组,肿瘤组织IHL中单核细胞比例低于癌旁组织,表现为HLA-DR比例降低,分泌肿瘤坏死因子-α、IL-6、IL-1β和颗粒酶B的水平降低(P<0.05).0.1 ng/ml和1 ng/ml的IL-33刺激HBV-HCC患者分选的CD14+单核细胞后,ST2+CD14+细胞比例无明显变化(P>0.05),但细胞因子分泌水平升高,HLA-DR+CD14+单核细胞的比例升高(P<0.05).但仅 1 ng/ml的IL-33 刺激后单核细胞诱导靶细胞死亡的比例升高(P<0.000 1).结论 HBV-HCC患者单核细胞活性降低,IL-33信号通路可增强HBV-HCC患者单核细胞功能活性.

IL-33是IL-1细胞因子超家族的成员,是机体病理性炎症、免疫稳态和纤维化过程中的关键调节剂.IL-33受体ST2在固有免疫细胞表面均有表达,在B细胞和T细胞的部分亚型表面也有所表达.IL-33是一种双重功能蛋白.正常情况下,IL-33的N端部分驻留在其表达细胞的细胞核中,当细胞发生损伤或坏死时作为细胞因子释放到细胞外发挥免疫调节特性.IL-33不同表达形式的细胞定位不同,可能发挥的免疫学作用也不相同.IL-33的免疫学作用具有很强的多样性,细胞因子IL-33在固有免疫应答中起放大增强的作用,而细胞核内储存的全长型(FL)IL-33通过结合抑制NF-κB发挥抑制炎症的作用.IL-33/ST2轴在先天性和获得性免疫反应中都起着关键作用.在先天免疫中,IL-33和第2组先天淋巴细胞(ILC2)为快速免疫应答和组织稳态提供了一个重要的轴.在获得性免疫中,IL-33与树突状细胞、Th2细胞、滤泡辅助性T细胞(Tfh)和调节性T细胞(Tregs)相互作用.IL-33/ST2信号传导以自分泌和旁分泌方式触发不同细胞类型的促肿瘤免疫反应或抗肿瘤免疫反应.此外IL-33和细胞代谢之间的相互作用也是影响免疫系统的潜在机制之一.

炎性反应是决定心力衰竭(HF)严重程度和预后的关键因素,以IL-1、IL-18 和 IL-33/ST2 轴为主的白介素(IL)-1家族细胞因子通过介导多种信号通路参与炎性反应,导致心肌收缩与舒张功能障碍、心脏重构、线粒体功能障碍及血管异常损伤,本文HF各个生理病理环节中发挥关键作用.现就IL-1、IL-18 和 IL-33/ST2 轴在HF炎性反应中的作用机制的最新研究进展作一综述.

[目的]探究除湿胃苓汤(Chushi Weiling Decoction,CSWLD)对特异性皮炎(atopic dermatitis,AD)小鼠的皮损改善效果,以及对组织细胞外信号调节激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase1/2,ERK1/2)、紧密连接蛋白1(Claudin 1)表达的影响.[方法]采用二硝基氟苯(dinitro fluoro benzene,DNFB)诱导建立小鼠AD模型,随机分为模型组(0.9%氯化钠溶液)和低、中、高CSWLD组(5、10、20 mL·kg-1),另设置空白组(0.9%氯化钠溶液),各组均以相应药物灌胃1周.给药结束后,评价皮损改善情况,并行炎症评分.酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法检测血清白细胞介素-33(interleukin-33,IL-33)、IL-6、IL-4、CC类趋化因子配体-5(C-C motif chemokine ligand-5,CCL-5)和CCL-2含量.取皮损部位组织,以免疫组化染色测定IL-33、肿瘤抑制素2(suppression of tumorigenicity 2,ST2)、Claudin 1含量;以定量聚合酶链式反应(quantitative polymerase chain reaction,qPCR)和免疫印迹检测ERK1/2、Claudin 1的mRNA和蛋白表达.[结果]与空白组比较,模型组小鼠皮肤红肿、干燥、结痂明显,炎症评分增加,血清IL-33、IL-6、IL-4、CCL-5、CCL-2含量升高,组织IL-33、ST2含量增加,Claudin 1 mRNA表达降低,ERK1/2 mRNA表达升高,Claudin 1蛋白表达降低,ERK1/2磷酸化产物(phosphorylated-ERK1/2,p-ERK1/2)与ERK1/2蛋白比值增加(均P<0.01).在给予不同剂量CSWLD后,小鼠皮损部位红肿消退,结痂脱落,症状减轻.与模型组比较,中、高CSWLD组小鼠炎症评分降低,血清IL-33、IL-6、IL-4、CCL-5、CCL-2含量下降,组织IL-33、ST2含量降低,Claudin 1 mRNA表达升高,ERK1/2 mRNA表达降低,Claudin 1蛋白表达升高,p-ERK1/2与ERK1/2蛋白比值降低(P<0.05,P<0.01);而低CSWLD组小鼠的各项指标差异无统计学意义(P>0.05).[结论]CSWLD可下调炎性介质,并能抑制组织ERK1/2表达、促进组织Claudin 1表达,缓解AD小鼠皮损症状.

目的:介绍IL-33/ST2信号通路,总结其与各项疾病的发生发展机制之间的关系以及相关药物的研发进展,为相关疾病的治疗策略提供新的思路.方法:通过汇总分析现有的研究IL-33/ST2信号通路与多种疾病的发病机制关联的文献,对IL-33/ST2信号通路与各项疾病之间的关系以及相关药物的研发进展进行讨论总结.结果 与结论:IL-33作为免疫反应和细胞损伤的警报分子,其信号转导通路在过敏性疾病、慢性炎症性疾病、恶性肿瘤和心血管疾病等多种疾病的发病过程中发挥了十分关键的作用,这些研究成果为多种疾病的治疗策略提供了新的思路.多家国内外公司已经开始研发针对IL-33/ST2的靶向药物,绝大多数为单抗药物,且已经进入不同的临床试验阶段,具有重要的应用前景.

目的:探讨滋阴凉血方联合泼尼松对免疫性血小板减少性紫癜小鼠免疫功能及ST2/IL-33通路的影响.方法:40只BALB/c小鼠,其中32只采用注射抗血小板血清构建免疫性血小板减少性紫癜小鼠模型,造模成功后,随机分为模型、滋阴凉血方(0.2 ml/10 g)、泼尼松(0.2 ml/10 g)和滋阴凉血方+泼尼松(0.2 ml/10 g)共4组,每组8只,剩余8只小鼠设为空白组.分别按剂量灌胃给药,模型组与空白组灌胃等量生理盐水,1次/d×2周.采集血样和脾脏组织,使用全自动血液分析仪测定外周血小板数;HE染色观察脾脏组织病理学变化;酶联免疫吸附法检测血清转化生长因子β、白细胞介素(IL)-17及外周血血小板生成素水平;Western blot检测脾脏组织IL-33、sST2、ST2表达;流式细胞术检测外周血Th17、Treg细胞数.结果:与空白组相比,模型组小鼠血小板数、血小板生成素、转化生长因子β水平及Treg细胞均明显降低(P＜0.05),IL-17水平、Th17细胞及IL-33、sST2、ST2蛋白表达明显增加(P＜0.01);与模型组相比,滋阴凉血方+泼尼松组血小板数、血小板生成素、转化生长因子β水平及Treg细胞均明显上升(P＜0.05),IL-17水平、Th17细胞及IL-33、sST2、ST2蛋白表达明显降低(P＜0.01).结论:滋阴凉血方+泼尼松可有效地调节Th17/Treg平衡,进而有效改善免疫性血小板减少性紫癜,其机制可能与调节ST2/IL-33信号通路有关.

研究表明,在创伤性脑损伤(TBI)后的病理级联反应中,炎症反应与继发性脑损伤的发生、发展密切相关;而星形胶质细胞可在TBI后炎症反应过程中通过调节细胞功能,进而改善患者预后.IL-33与肿瘤发生抑制蛋白(ST)2结合后启动下游信号级联传导,从而促进炎症因子的释放.浙江中医药大学附属杭州市中医院刘飞飞等的"通窍活血汤含药脑脊液抑制星形胶质细胞机械性损伤后炎症反应的机制研究"利用机械性损伤的星形胶质细胞模拟TBI的基本病理过程,就通窍活血汤含药脑脊液对星形胶质细胞机械性损伤后炎症反应的影响以及其调控IL-33/ST2信号通路的相关机制作一探讨,结果显示通窍活血汤含药脑脊液能够抑制星形胶质细胞机械性损伤后的炎症反应,其作用机制可能与下调IL-33/ST2信号通路有关.