Waardenburg综合征(Waardenburg syndrome，WS)是一种较为罕见的遗传病，又称听觉-色素综合征，呈常染色体显性或隐性遗传。在中国人群中WS的致病基因主要包括 PAX3、MITF、SOX10和 EDNRB。本文对中国人群WS相关的基因变异、分子机制及研究现状做一综述。

小眼畸形相关转录因子（microphthalmia-associated transcription factor，MITF）是一种具有碱性螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链结构的转录因子，它在神经嵴源性黑素细胞的生存、增殖和分化以及黑色素的合成、转运和分布过程中起着至关重要的作用。 MITF基因突变会影响黑素细胞的功能，从而导致与黑色素相关的疾病。了解 MITF对黑素细胞的作用机制可为这些疾病的治疗提供一些线索。本文就 MITF基因的表达调控、对黑素细胞的调控作用以及其导致Waardenburg综合征的机制做一综述。

目的：:探讨MicroRNA-96（miR-96）对人视网膜色素上皮（RPE）细胞增殖和迁移的影响。方法：:实验研究。通过RNA原位杂交检测人胚胎眼（20周）石蜡切片中RPE层miR-96的表达情况。将miR-96和随机序列寡核苷酸链[阴性对照（NC）]通过阳离子脂质体介导转染人眼RPE细胞，采用细胞增殖实验（MTS）、流式细胞术和Transwell实验分别检测细胞增殖、细胞周期以及细胞迁移能力。通过生物信息学及Western blot法确定miR-96作用的靶基因。应用Western blot检测miR-96对细胞增殖迁移相关信号通路蛋白（Akt、ERK）及细胞周期相关蛋白（p-Cdc2、CyclinD2、p-Rb）表达的影响。组间数据比较采用独立样本 t检验。 结果：:miR-96在人眼RPE细胞中有表达。MTS结果显示，转染NC、miR-96后，人眼RPE细胞的相对增殖速率分别为100%、74%±2%，差异有统计学意义（ t=42.174， P=0.002）。流式细胞术检测结果显示，转染miR-96后阻滞在G1期的RPE细胞明显多于转染NC后，且差异有统计学意义（ t=-18.444， P=0.003）。Transwell实验结果显示，与转染NC相比，转染miR-96能显著抑制RPE细胞的迁移，差异具有统计学意义（ t=6.754， P=0.002）。进而，明确了 MITF是miR-96作用的靶基因。Western blot检测结果显示，转染miR-96后细胞中细胞周期相关蛋白p-Rb（ t=11.211， P=0.002）、p-Cdc2（ t=9.133， P=0.003）、CyclinD2（ t=7.542， P=0.005）以及迁移相关信号通路蛋白p-ERK（ t=16.699， P<0.001）、p-Akt（ t=23.552， P<0.001）的表达水平均降低。 结论：:miR-96通过作用于靶基因 MITF，调控细胞周期和迁移相关蛋白的表达从而抑制人RPE细胞的增殖和迁移。

目的:探讨丛状纤维组织细胞瘤（PFHT）临床病理特点及其鉴别诊断。方法:收集空军军医大学（第四军医大学）西京医院2008年9月至2019年12月PFHT病例10例进行临床资料、镜下及免疫组织化学染色观察。该组病例中，男性3例，女性7例；年龄1~54岁。结果:病变表现为突出于皮肤的包块，组织学特点，肿瘤由单核细胞样细胞及多核巨细胞构成丛状或结节状，外周围绕短梭形纤维母/肌纤维母细胞，由纤维结缔组织分隔。按病理组织分型，7例为组织细胞样型，其中3例结节内伴有黏液变性；1例为纤维母细胞型，主要由纤维母细胞样细胞组成；2例为混合型。免疫组织化学染色显示，单核或多核组织细胞样细胞CD68（8/10）、CD10（6/8）、CD163（5/8）、cyclin D1（8/8）、CDK4（5/8）、PGP9.5（4/5）、β-catenin（4/6）和MiTF（2/6）阳性；瘤细胞及周边纤维母细胞样细胞波形蛋白（9/9）阳性。Ki-67阳性指数为5%~40%，平均20%。所有病例均进行手术切除，术后随访9个月~11年，仅有2例复发。结论:PFHT是一种低度恶性的软组织肿瘤，诊断主要依靠组织病理学和免疫组织化学标记。

目的:探讨间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排Spitz黑色素细胞瘤（ALK rearranged Spitz melanocytoma）临床病理、免疫组织化学及分子病理学特征。方法:收集复旦大学附属肿瘤医院病理科2020年8月院外会诊病例及上海阿克曼医学检验所2022年6月会诊病例，共2例皮肤ALK重排Spitz黑色素细胞瘤。回顾性分析其临床病理学资料，分别进行光镜观察、免疫组织化学标记和分子检测，并复习相关文献。结果:2例病例，男性和女性各1例，年龄分别为8岁和11岁。表现为右大腿和左耳廓皮肤息肉样新生物，最大径分别为1.0 cm和1.2 cm。镜下观察，肿瘤由中等偏大的上皮样至胖梭形细胞组成，在皮肤真皮浅层内呈巢状、丛状或束状排列。瘤细胞胞质丰富，嗜伊红色，核呈圆形或卵圆形，可见小核仁。例2瘤细胞显示轻至中度多形性，并可见核分裂象（平均2个/mm 2）。免疫组织化学标记显示，瘤细胞弥漫表达S-100蛋白、SOX10和ALK（1A4和D5F3），不表达HMB45、PNL2和MiTF。荧光原位杂交检测显示均有ALK基因重排。二代测序分别检测出KANK1：：ALK融合和TPM3：：ALK融合基因。2例病例分别随访34和14个月，均无复发或转移。 结论:ALK重排Spitz黑色素细胞瘤是Spitz黑色素细胞瘤的一种少见分子亚型，好发于儿童和青少年，以具有Spitz样形态、丛状生长方式、弥漫表达ALK和ALK融合基因为特征。部分病例显示多形性和核分裂活性，需注意与Spitz黑色素瘤相鉴别。

子宫间叶性肿瘤主要包括平滑肌肿瘤、子宫内膜间质相关肿瘤、血管周上皮样细胞瘤（PEComa）、炎性肌纤维母细胞瘤，还有罕见的横纹肌肉瘤以及新近提出的特殊基因重排相关的子宫肉瘤等。各类肿瘤之间的组织形态学和免疫组化表型均存在明显的重叠，特别是形态学上有“上皮样特征”和“黏液样背景”的两大类肿瘤，给临床病理诊治带来很大困扰。分子病理学检测技术在子宫间叶肿瘤中的应用，深化了对各种子宫间叶肿瘤的认识，如平滑肌肉瘤的PGR基因融合、子宫内膜间质肉瘤BCOR基因改变、PEComa中TSC或MiTF基因异常等，不仅推动了子宫间叶性肿瘤的分子分型并为肿瘤靶向治疗及预后判断提供了更多的辅助指标。

目的:探讨4例Waardenburg综合征(WS)先证者的致病原因。方法:选取2021年7月至2022年3月就诊于郑州大学第一附属医院的4例WS先证者及其家系为研究对象。先证者1为2岁11月龄女性患儿，于2021年11月3日因"言语不清2 +年"就诊；先证者2为10岁女性患儿，于2021年7月13日因"双耳听力差8年"就诊；先证者3为28岁男性患者，于2022年3月23日因"右耳听力下降10 +年"就诊；先证者4为2岁龄男性患儿，于2022年3月9日因"左耳听力差1年"就诊。收集先证者及其家系成员的病史资料，并进行听力学检查和颞部CT检查。提取先证者及其家系成员血样基因组DNA进行全外显子组测序，并进行Sanger测序验证。 结果:先证者1表现为双耳极重度感音神经性耳聋、双眼蓝色虹膜及内眦外移，存在父源 PAX3：c.667C>T(p.Arg223Ter)无义杂合变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)的变异评级指南，该变异评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP4)，先证者1确诊为WSⅠ型。先证者2表现为右耳中度感音神经性耳聋、左耳极重度感音神经性耳聋、双眼蓝色虹膜及内耳发育畸形，存在 SOX10：c.1018_1022del(p.Val340SerfsTer60)移码杂合变异，先证者2的父母此位点为野生型，考虑为新发变异。根据ACMG的变异评级指南， SOX10：c.1018_1022del变异评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP4+PM6)，先证者2确诊为WSⅡ型。先证者3表现为右耳极重度感音神经性耳聋、左耳听力未见异常。存在 SOX10：c.23delC(p.Ser8TrpfsTer5)移码杂合变异，变异来源未知。根据ACMG的变异评级指南， SOX10：c.23delC变异评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP4)，先证者3确诊为WSⅡ型。先证者4表现为左耳极重度感音神经性耳聋、右耳听力未见异常，存在母源性 MITF：c.7G>T(p.Glu3Ter)无义杂合变异。根据ACMG的变异评级指南， MITF：c.7G>T变异评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP4)，先证者4确诊为WSⅡ型。 结论:本研究通过基因检测确诊了4例WS型患者，能够为WS家系提供了分子病因学诊断和遗传咨询，进一步增强了临床医师对WS的认识。

Objective::This study was performed to investigate the relationship between the human melanogenesis and antioxidant systems and to further confirm the synergistic effect of oxyresveratrol (OXYR) and resveratrol (RES) in human epidermal melanocyte cell line.Methods::The human epidermal melanocyte line PIG1 cells were divided into the UV groups and control group, treated with different doses of UVB and without UVB, respectively. MTT assay and flow cytometry were used to detect cell viability and apoptosis. The expression of Nrf2/HO-1 and melanogenesis-associated proteins/genes was measured by Western blotting and real-time qPCR (RT-qPCR). pCMV6-XL5-Nrf2 was used to upregulate the expression of Nrf2. Subsequently, the proteins/genes levels of Nrf2/HO-1 and tyrosinase (TYR), melanin/eumelanin content, and reactive oxygen species (ROS) were analyzed. Isobologram analysis and cell experiment were used to analyze whether OXYR and RES inhibit TYR synergistically. Western blotting, RT-qPCR, and NaOH splitting method were used to determine the Nrf2/HO-1 and melanogenesis-associated proteins/genes expression and melanin content to evaluate the efficacy of OXYR and RES.Results::The activated Nrf2 and HO-1 eliminated ROS produced by UVB irradiation. The melanogenesis-associated proteins/genes of melanocyte-inducing transcription factor (MITF, P < 0.01 on protein expression), TYR (both P < 0.01), TYR-related protein (TRP)-1 (both P < 0.05), and TRP2 ( P < 0.05 on mRNA expression) were activated in PIG1 cells by UVB irradiation. Simultaneously, the upregulation of Nrf2 significantly reduced melanogenesis formation ( P < 0.001) and TYR level ( P < 0.01 on protein expression). Moreover, OXYR and RES synergistically inhibited TYR activity ( P < 0.001) and reduced melanin content ( P < 0.001). Conclusions::A microbalance exists between Nrf2/HO-1 signaling and melanogenesis production in the UVB-induced responses of melanocytes. Simultaneously, OXYR enhances the ability of RES to inhibit melanin production.

目的:观察Waardenburg综合征（WS）患儿眼部临床特征和基因突变位点。方法:病例系列研究。2019年至2021年于四川大学华西医院眼科经临床及基因检查确诊的WS患儿3例纳入研究。其中，男性2例，女性1例；年龄分别为3、4、12个月。患儿均行外眼、眼前节、眼底和荧光素眼底血管造影检查，观察其眼部临床特征。抽取3例患儿外周静脉血，提取全基因组DNA行全外显子测序，分析其基因突变位点。结果:3例患儿均有不同程度虹膜色素减少和眼底色素异常，并伴有感音神经性听力障碍；例1患儿同时存在内眦间距宽，例2患儿同时存在黄斑中心凹发育不良。基因测序结果显示，例1患儿配对盒基因3 （ PAX3）基因第2~8号外显子存在大片段杂合缺失，最终诊断为WS Ⅰ型；例2患儿小眼畸形相关转录因子（ MITF）基因第9号外显子c.1066 C> T杂合突变、 HPS6基因第1号外显子c.1417 G> T杂合突变，最终诊断为WS Ⅱ型；例3患儿 SOX10基因第3号外显子c.497_500 delAAGA杂合缺失，最终诊断为WS Ⅳ型。 PAX3和 SOX10基因突变均为新发现突变。 结论:WS眼部临床特点包括虹膜色素减少和眼底色素异常、内眦异位； PAX 3基因第2~8号外显子大片段杂合缺失、 MITF基因第9号外显子c.1066 C> T杂合突变、 SOX10基因第3号外显子c.497_500 delAAGA杂合缺失分别是3例患儿的致病基因突变。

富于细胞型Neurothekeoma（cellular neurothekeoma，CNTK）是一种罕见的软组织良性肿瘤，其中不典型CNTK的报道尤为少见。本文报道1例不典型CNTK。患者女，30岁，前臂皮下肿块半年，手术切除送检。标本检查：附皮肤肿块1.6 cm×1.5 cm×1.1 cm，切面灰白色半透明状，质地中等。镜下观察：肿瘤细胞主要位于真皮层内，呈上皮样至梭形，排列成巢团状或束状，呈浸润性生长，高倍镜下，部分瘤细胞具有异型性，可见核分裂象（约5个/10 HPF），Ki-67阳性指数约10%。免疫组织化学：CD63（NK1/C3）、MiTF、CD10、CD56、平滑肌肌动蛋白均阳性，CD68弱阳性，广谱细胞角蛋白、S-100蛋白、CD34、HMB45均阴性，诊断为不典型CNTK。随访：术后6个月，未见肿瘤复发。不典型CNTK为文献报道的罕见良性肿瘤，形态学上类似恶性。