成骨细胞失调所导致的骨形成机制障碍是临床上常见的骨代谢相关疾患的病理基础.研究表明,Wnt/β-连环蛋白(Wnt/β-catenin)、磷脂酰基醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)、核因子E2 相关因子 2/血红素加氧酶-1(Nrf2/HO-1)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、沉默信息调节因子 6/核转录因子-κB(SIRT6/NF-κB)等信号通路均具有调节成骨细胞,维持骨稳态的能力.而二甲双胍作为临床一线降糖药物不仅具有降糖能力,而且在调控成骨细胞增殖分化等过程中发挥重要作用.笔者通过总结上述信号通路与二甲双胍干预的研究现状,旨在为成骨细胞相关研究提供新思路,为改善骨形成促进骨稳态提供理论参考与依据.

目的:研究盐酸小檗碱对小鼠肝脏的抗衰老作用及可能的机制。方法:取12只4周龄C57BL6/J小鼠，分为老年对照组(普通饲料喂养)、老年干预组(含有1 g/kg盐酸小檗碱饲料喂养)，每组6只，饲养60周。小鼠64周龄时取材，肝组织石蜡切片进行HE染色观察小鼠肝脏组织病理变化；免疫荧光法检测肝脏组织中p16蛋白表达水平；比色法检测小鼠肝脏中丙二醛(malondialdehyde, MDA)的含量、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)活性；酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)检测肝脏组织中白细胞介素(interleukin, IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和血清中IL-8的表达；Western印迹法检测p16、p21、核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2, Nrf2)、核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)、磷酸化(phospho, p-)NF-κB、NF-κB抑制蛋白(inhibitory κB, IκB)α、p-IκBα、p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)表达。同样饲养条件的普通饲料喂养16周龄小鼠作为年轻对照组。结果:与年轻对照组相比，老年对照组肝脏组织形态老化，抗氧化物水能力降低( P<0.01)，炎症因子水平明显上升( P<0.05或 P<0.01)；对比老年对照组，盐酸小檗碱干预可以明显改善肝脏衰老形态，衰老标记物p16和p21蛋白表达水平显著升高( P<0.05或 P<0.01)，提高小鼠抗氧化能力( P<0.05或 P<0.01)，降低炎症因子水平( P<0.05或 P<0.01)，下调p38 MAPK/NF-κB蛋白及相关因子Nrf2表达水平( P<0.001)。 结论:盐酸小檗碱改善老年小鼠肝组织的衰老形态，可能通过抑制p38 MAPK/NF-κB炎症信号通路降低炎症因子水平和抑制Nrf2通路改善衰老机体的氧化应激而发挥抗衰老作用。

目的:评价右美托咪定对创伤性颅脑损伤(TBI)小鼠肠道屏障功能的影响及核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素氧合酶-1(HO-1)信号通路在其中的作用。方法:ICR级雄性野生型(WT)小鼠和Nrf2基因敲除型(Nrf2-KO)小鼠各30只，6～8周龄，体重20～25 g，采用随机数字表法各分为3组( n＝10)：对照组(C组)、TBI组(T组)和TBI＋右美托咪定组(T＋D组)。采用自由落体加速撞击法建立小鼠TBI模型，T＋D组于造模前30 min时腹腔注射右美托咪定30 μg/kg，C组和TBI组腹腔注射等容量生理盐水。造模后18 h时排空小鼠膀胱，并经胃管给予含乳果糖13.3 mg和甘露醇10.1 mg的测试液200 μl。造模后24 h时收集尿液，测定乳果糖与甘露醇的浓度比值，反映肠屏障通透性。经心脏采血，测定血浆LPS浓度，然后处死小鼠，取回肠组织，采用ELISA法测定TNF-α、IL-1β、IL-6和8-异前列腺素F 2α(8-iso-PGF 2α)的含量，采用羟胺法测定肠组织SOD活性，采用钼酸铵比色法测定肠组织过氧化物酶(CAT)活性，采用硫代巴比妥酸法测定肠组织MDA含量，采用Western blot法测定Nrf2和HO-1的表达水平。 结果:与C组WT小鼠比较，T组和T＋D组WT小鼠肠屏障通透性、血浆LPS浓度、肠组织TNF-α、IL-1β、IL-6、MDA、8-iso-PGF 2α含量升高，肠组织CAT和SOD活性降低，Nrf2和HO-1表达上调( P<0.05)；与T组WT小鼠比较，T＋D组WT小鼠肠屏障通透性、血浆LPS浓度、肠组织TNF-α、IL-1β、IL-6、MDA、8-iso-PGF 2α含量降低，肠组织CAT和SOD活性升高，Nrf2和HO-1表达上调( P<0.05)。与C组Nrf2-KO小鼠比较，T组和T＋D组Nrf2-KO小鼠肠屏障通透性、血浆LPS浓度、肠组织TNF-α、IL-1β、IL-6、MDA、8-iso-PGF 2α含量升高( P<0.05)，肠组织CAT和SOD活性差异无统计学意义( P>0.05)；与T组Nrf2-KO小鼠比较，T＋D组Nrf2-KO小鼠上述各指标差异无统计学意义( P>0.05)。3组Nrf2-KO小鼠肠组织HO-1表达比较差异无统计学意义( P>0.05)。 结论:右美托咪定可改善TBI小鼠肠道屏障功能障碍，其机制与激活Nrf2/HO-1信号通路有关。

目的:探究头孢曲松(ceftriaxone，CTX)对蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)大鼠早期脑损伤(early brain injury，EBI)脑皮质核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)/谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4，GPX4)通路及铁死亡的影响。方法:将48只清洁级雄性SD大鼠按照随机数字表法分为假手术组(Sham组)、蛛网膜下腔出血组(SAH组)、蛛网膜下腔出血+头孢曲松组(SAH+CTX组)和蛛网膜下腔出血+头孢曲松+Nrf2抑制剂组(SAH+CTX+ML385组)，每组12只。在造模前7 d，经腹腔注射给予SAH+CTX+ML385组大鼠ML385(30 mg·kg －1)干预，1次/d，连续7 d；在造模前5 d，经腹腔注射给予SAH+CTX组和SAH+CTX+ML385组大鼠CTX(200 mg·kg －1)处理，1次/d，连续5 d；Sham组和SAH组大鼠给予等体积0.9%氯化钠溶液。造模24 h后，对各组大鼠进行神经功能评分与脑组织含水量测定，HE染色观察海马CA1、CA3区神经细胞形态，普鲁士蓝染色观察脑皮质中铁沉积情况，分光光度计法测定脑皮质中铁含量、丙二醛(malonic dialdehyde，MDA)含量、谷胱甘肽(glutathione，GSH)含量及GPX4活性，Western blot检测脑皮质中Nrf2和GPX4蛋白表达水平。采用SPSS 23.0进行统计学分析，多组样本均数的比较采取单因素方差分析，组间两两比较采用Dunnett- t检验。 结果:4组大鼠SAH后24 h神经功能评分差异有统计学意义( F＝48.40， P<0.001)，SAH组大鼠SAH后24 h神经功能评分低于Sham组和SAH+CTX组(均 P<0.05)。4组大鼠SAH后24 h脑含水量差异有统计学意义( F＝49.61， P<0.001)，SAH组大鼠SAH后24 h脑含水量高于Sham组和SAH+CTX组(均 P<0.05)。4组大鼠SAH后24 h海马CA1、CA3区神经细胞坏死数均差异有统计学意义( F＝17.44，246.50，均 P<0.001)，SAH组大鼠海马CA1、CA3区神经细胞坏死数均多于Sham组和SAH+CTX组，SAH+CTX+ML385组大鼠海马CA1、CA3区神经细胞坏死数均多于SAH+CTX组(均 P<0.05)。4组大鼠SAH后24 h脑皮质中铁沉积量差异有统计学意义( F＝2 363.0， P<0.001)，SAH组大鼠脑皮质中铁沉积量多于Sham组、SAH+CTX组(均 P<0.05)。4组大鼠SAH后24 h脑皮质中铁含量、MDA含量、GSH含量及GPX4活性均差异有统计学意义( F＝2 380.0，1 322.0，789.1，815.5，均 P<0.001)；SAH组大鼠脑皮质中铁含量和MDA含量均高于Sham组，GSH含量和GPX4活性均低于Sham组(均 P<0.05)；SAH+CTX组大鼠脑皮质中铁含量和MDA含量均少于SAH组，GSH含量和GPX4活性均高于SAH组(均 P<0.05)。4组大鼠SAH后24 h脑皮质中Nrf2和GPX4蛋白表达水平均差异有统计学意义( F＝888.7，1 556.0，均 P<0.001)。SAH组大鼠脑皮质中Nrf2(0.382±0.014)及GPX4(0.329±0.019)蛋白表达水平均低于Sham组[(0.746±0.009)，(0.953±0.009)](均 P<0.05)；SAH+CTX组大鼠脑皮质中Nrf2(0.631±0.006)及GPX4(0.833±0.008)蛋白表达水平均高于SAH组(均 P<0.05)；SAH+CTX+ML385组大鼠脑皮质中Nrf2(0.427±0.009)和GPX4(0.525±0.011)蛋白表达水平均低于SAH+CTX组(均 P<0.05)。 结论:CTX可能通过调控Nrf2/GPX4信号轴抑制SAH大鼠EBI期间脑皮质铁死亡的发生。

肺部或全身失控的炎症反应在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)发病过程中起核心作用。核因子E2相关因子2(Nrf2)及其相关信号通路是细胞炎症反应及氧化应激调节中的关键通路，在细胞防御保护中发挥重要作用。研究表明Nrf2激活对ARDS炎性和氧化应激损伤具有重要保护作用。本文对Nrf2及其相关通路在ARDS发病机制中的最新研究进展进行综述。

目的:评价核因子E2相关因子2/谷胱甘肽过氧化物酶4(Nrf2/GPX4)信号通路介导的铁死亡在咪达唑仑减轻新生大鼠缺血缺氧性脑损伤(HIBD)中的作用。方法:健康新生大鼠90只，7日龄，体质量16~20 g，采用随机数字表法分为6组( n＝15)：假手术组(Sham组)、HIBD组和咪达唑仑低剂量(10 mg/kg)组(L组)、咪达唑仑中剂量(20 mg/kg)组(M组)、咪达唑仑高剂量(40 mg/kg)组(H组)和Nrf2抑制剂ML385组(I组)。采用结扎左颈动脉并在缺氧环境中暴露2 h建立HIBD模型。造模后第2天开始，各咪达唑仑组腹腔注射相应剂量咪达唑仑，Sham组和HIBD组腹腔注射等容量生理盐水，I组腹腔注射咪达唑仑40 mg/kg和Nrf2抑制剂ML385 30 mg/kg，均1次/d，连续给药8 d。给药结束后，称重并进行水迷宫实验。水迷宫实验结束后取腹主动脉血样，然后断头取脑。采用ELISA法测定血清铁、IL-6、TNF-α浓度。采用紫外分光光度法和微量法测定海马组织铁和GSH含量。脑组织经HE染色和Nissl染色后观察海马神经元病理学结果；采用免疫荧光染色法测定海马Nrf2/神经元核抗原(NeuN)和GPX4/NeuN的阳性细胞数；采用Western blot法测定海马组织Nrf2、GPX4、4-羟基壬烯酸(4-HNE)表达。 结果:与Sham组相比，HIBD组首次到达平台时间延长，穿越原平台位置次数减少，目标象限停留时间缩短，海马组织铁含量升高，GSH含量、Nrf2/NeuN和GPX4/NeuN的阳性细胞数降低，Nrf2和GPX4表达下调，4-HNE表达上调，血清铁、IL-6和TNF-α浓度升高( P<0.05)，海马神经元损伤明显；与HIBD组相比，H组、M组和L组首次到达平台时间缩短，穿越原平台位置次数增多，目标象限停留时间延长，海马组织铁含量降低，GSH含量、Nrf2/NeuN和GPX4/NeuN的阳性细胞数升高，Nrf2和GPX4表达上调，4-HNE表达下调，血清铁、IL-6和TNF-α浓度降低( P<0.05)，海马神经元损伤减轻；与H组相比，I组首次到达平台时间延长，穿越原平台位置次数减少，目标象限停留时间缩短，海马组织铁含量升高，GSH含量、Nrf2/NeuN和GPX4/NeuN的阳性细胞数降低，Nrf2和GPX4表达下调，4-HNE表达上调，血清铁、IL-6和TNF-α浓度升高( P<0.05)，海马神经元损伤加重。 结论:咪达唑仑减轻新生大鼠HIBD的机制可能与激活Nrf2/GPX4信号通路，抑制海马神经元铁死亡有关。

目的:探讨人牙周膜干细胞（human periodontal ligament stem cell，HPDLSC）经低剂量脂多糖作用后，对巨噬细胞促炎因子表达的影响及其机制。方法:培养原代HPDLSC，并以磷酸盐缓冲液（phosphate buffer saline，PBS）、100 μg/L或10 mg/L 脂多糖处理48 h，收集各自条件培养基（conditioned medium，CM），分别与人单核白血病细胞（human monocyte leukemic cell，THP-1）源性巨噬细胞共培养48 h，对应实验分组为PBS处理的HPDLSC条件培养基（PBS-treated HPDLSC-derived CM，CM-C）组、低剂量脂多糖处理的HPDLSC条件培养基（low dose lipopolysaccharide-treated HPDLSC-derived CM，CM-L）组和高剂量脂多糖处理的HPDLSC条件培养基（high dose lipopolysaccharide-treated HPDLSC-derived CM，CM-H）组。实时荧光定量PCR检测各组巨噬细胞促炎因子相关基因白介素（interleukin，IL）-6、IL-8、IL-12、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）mRNA表达；CM-C、CM-L组核因子E2相关因子2 ［nuclear factor （erythroid-derived 2）-like 2，NRF2］及其下游抗氧化基因谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基（glutamate-cysteine ligase catalytic subunit，GCLC）、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（磷酸）：醌氧化还原酶1［NAD（P）H quinone dehydrogenase 1，NQO1］及血红素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）mRNA的表达。同时以蛋白质免疫印迹法检测CM-C和CM-L组巨噬细胞胞质与胞核NRF2蛋白、GCLC及HO-1蛋白表达；2′，7′-二氯荧光素探针检测CM-C和CM-L组巨噬细胞内活性氧水平，以平均荧光强度（mean fluorescent intensity，MFI）表征结果。结果:CM-H组巨噬细胞内促炎因子IL-6、IL-8、IL-12及TNF-α mRNA表达（2.332±0.594、3.601±0.639、2.120±0.677、2.468±0.236）均较CM-C组（1.000±0.321、1.000±0.151、1.000±0.059、1.000±0.095）显著上调（ P<0.05）；而CM-L组巨噬细胞内IL-6、IL-12及TNF-α mRNA表达（0.056±0.002、0.215±0.024、0.567±0.071）均较CM-C组（1.000±0.209、1.000±0.220、1.000±0.220）显著下调（ P<0.05）。在mRNA水平，NRF2表达在CM-L组（1.864±0.198）较CM-C组（1.000±0.094）显著上调（ P<0.05）；在蛋白水平，CM-L组巨噬细胞胞质及胞核NRF2表达（1.175±0.104、1.308±0.082）均较CM-C组（1.000±0.025、1.000±0.049）显著升高（ P<0.05）。CM-L组巨噬细胞NRF2下游抗氧化基因GCLC、NQO1 mRNA表达（1.786±0.278、1.444±0.078）均较CM-C组（1.000±0.139、1.000±0.226）显著上调（ P<0.05），且CM-L组GCLC、HO-1蛋白水平（1.159±0.036、1.412±0.075）均显著高于CM-C组（1.000±0.050、1.000±0.013）（ P<0.05）。同时CM-L组巨噬细胞活性氧水平（MFI：123 419±1 302）较CM-C组（MFI：139 193±1 241）显著降低（ P<0.05）。 结论:低剂量脂多糖可以诱导HPDLSC激活巨噬细胞NRF2信号通路调控氧化应激反应，下调巨噬细胞促炎因子表达。

脓毒症表现为炎症过度反应性疾病，主要由各种感染因素诱发，其核心机制为免疫障碍。被称为先天免疫中最重要组成部分的巨噬细胞，在脓毒症发生发展过程中发挥着重要作用。巨噬细胞极化已被证明与炎症和免疫力密切相关。脓毒症中巨噬细胞极化表型调节炎症因子的释放和炎症反应，其机制复杂，尚不完全清楚，多条信号通路如Toll样受体4/核转录因子-κB（TLR4/NF-κB）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）、腺苷酸活化蛋白激酶-过氧化物酶体增殖物激活受体γ（AMPK-PPARγ）、Notch、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、核因子E2相关因子2（Nrf 2）等参与巨噬细胞极化过程，各通路之间相互作用、相互影响。调节巨噬细胞极化将成为防治脓毒症发生发展、转归预后的新靶点。因此，本文对巨噬细胞极化表型在脓毒症发生发展过程中的最新进展进行总结，旨在为临床上脓毒症的防治提供新思路、新方法。

目的:评价沉默信息调节因子1/核因子E2相关因子2(SIRT1/Nrf2)信号通路在小檗碱预处理减轻小鼠肠缺血再灌注损伤中的作用及其与铁死亡的关系。方法:SPF级健康雄性C57BL/6小鼠36只，8～10周龄，体质量22～25 g，采用随机数字表法分为6组( n＝6)：假手术组(S组)、假手术＋小檗碱组(SB组)、肠缺血再灌注组(IR组)、小檗碱预处理＋肠缺血再灌注组(B组)、小檗碱预处理＋SIRT1抑制剂EX527＋肠缺血再灌注组(BE组)和小檗碱预处理＋铁死亡诱导剂RSL3＋肠缺血再灌注组(BR组)。采用夹闭肠系膜上动脉45 min再灌注30 min的方法构建小鼠肠缺血再灌注损伤模型。SB组、B组、BE组和BR组于造模前7 d开始灌胃小檗碱50 mg/kg，1次/d；BE组和BR组于造模前3 d分别腹腔注射EX527 5 mg/kg、RSL3 5 mg/kg，1次/d；其余组予以等量生理盐水。于再灌注30 min时处死小鼠，取小肠组织，光镜下观察肠黏膜病理结果并行Chiu评分，采用比色法检测Fe 2＋和MDA含量及SOD活性，采用ELISA法检测谷胱甘肽(GSH)含量，采用荧光染色法检测ROS含量，采用Western blot法检测谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、SIRT1和Nrf2的表达。 结果:与S组比较，IR组肠组织Chiu评分升高，Fe 2＋、MDA和ROS含量升高，GSH含量和SOD活性下降，GPX4表达下调，SIRT1和Nrf2表达上调( P<0.05)，SB组Chiu评分差异无统计学意义( P>0.05)；与IR组比较，B组肠组织Chiu评分降低，Fe 2＋、MDA和ROS含量降低，GSH含量和SOD活性升高，GPX4表达上调，SIRT1和Nrf2表达上调( P<0.05)；与B组比较，BE组和BR组肠组织Chiu评分升高，Fe 2＋、MDA和ROS含量升高，GSH含量和SOD活性下降，GPX4表达下调，BE组SIRT1和Nrf2表达下调( P<0.05)。 结论:小檗碱预处理减轻小鼠肠缺血再灌注损伤的机制可能与激活SIRT1/Nrf2信号通络，进而抑制铁死亡有关。

子宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢上皮性癌是常见的三大女性生殖系统恶性肿瘤，尽管总体发病率和死亡率有所下降，但晚期和复发患者生命质量差和耐药的问题仍有待解决。铁死亡是一种区别于凋亡、坏死、自噬的新型的细胞死亡方式，其主要调节机制与氧化应激及抗氧化防御有关。最新的研究表明，常见的肿瘤相关信号通路如p53、RAS、核因子2相关因子2（Nrf2）、缺氧诱导因子（HIF）以及上皮间质转化（EMT）等也通过调控铁死亡参与恶性肿瘤的发生、发展，靶向铁死亡联合常规抗癌治疗可能成为妇科恶性肿瘤患者新的治疗策略。本文综述了铁死亡在妇科常见恶性肿瘤发生、发展中的研究进展，以期为临床治疗妇科恶性肿瘤提供新的思路。