目的:探究头孢曲松(ceftriaxone，CTX)对蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)大鼠早期脑损伤(early brain injury，EBI)脑皮质核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)/谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4，GPX4)通路及铁死亡的影响。方法:将48只清洁级雄性SD大鼠按照随机数字表法分为假手术组(Sham组)、蛛网膜下腔出血组(SAH组)、蛛网膜下腔出血+头孢曲松组(SAH+CTX组)和蛛网膜下腔出血+头孢曲松+Nrf2抑制剂组(SAH+CTX+ML385组)，每组12只。在造模前7 d，经腹腔注射给予SAH+CTX+ML385组大鼠ML385(30 mg·kg －1)干预，1次/d，连续7 d；在造模前5 d，经腹腔注射给予SAH+CTX组和SAH+CTX+ML385组大鼠CTX(200 mg·kg －1)处理，1次/d，连续5 d；Sham组和SAH组大鼠给予等体积0.9%氯化钠溶液。造模24 h后，对各组大鼠进行神经功能评分与脑组织含水量测定，HE染色观察海马CA1、CA3区神经细胞形态，普鲁士蓝染色观察脑皮质中铁沉积情况，分光光度计法测定脑皮质中铁含量、丙二醛(malonic dialdehyde，MDA)含量、谷胱甘肽(glutathione，GSH)含量及GPX4活性，Western blot检测脑皮质中Nrf2和GPX4蛋白表达水平。采用SPSS 23.0进行统计学分析，多组样本均数的比较采取单因素方差分析，组间两两比较采用Dunnett- t检验。 结果:4组大鼠SAH后24 h神经功能评分差异有统计学意义( F＝48.40， P<0.001)，SAH组大鼠SAH后24 h神经功能评分低于Sham组和SAH+CTX组(均 P<0.05)。4组大鼠SAH后24 h脑含水量差异有统计学意义( F＝49.61， P<0.001)，SAH组大鼠SAH后24 h脑含水量高于Sham组和SAH+CTX组(均 P<0.05)。4组大鼠SAH后24 h海马CA1、CA3区神经细胞坏死数均差异有统计学意义( F＝17.44，246.50，均 P<0.001)，SAH组大鼠海马CA1、CA3区神经细胞坏死数均多于Sham组和SAH+CTX组，SAH+CTX+ML385组大鼠海马CA1、CA3区神经细胞坏死数均多于SAH+CTX组(均 P<0.05)。4组大鼠SAH后24 h脑皮质中铁沉积量差异有统计学意义( F＝2 363.0， P<0.001)，SAH组大鼠脑皮质中铁沉积量多于Sham组、SAH+CTX组(均 P<0.05)。4组大鼠SAH后24 h脑皮质中铁含量、MDA含量、GSH含量及GPX4活性均差异有统计学意义( F＝2 380.0，1 322.0，789.1，815.5，均 P<0.001)；SAH组大鼠脑皮质中铁含量和MDA含量均高于Sham组，GSH含量和GPX4活性均低于Sham组(均 P<0.05)；SAH+CTX组大鼠脑皮质中铁含量和MDA含量均少于SAH组，GSH含量和GPX4活性均高于SAH组(均 P<0.05)。4组大鼠SAH后24 h脑皮质中Nrf2和GPX4蛋白表达水平均差异有统计学意义( F＝888.7，1 556.0，均 P<0.001)。SAH组大鼠脑皮质中Nrf2(0.382±0.014)及GPX4(0.329±0.019)蛋白表达水平均低于Sham组[(0.746±0.009)，(0.953±0.009)](均 P<0.05)；SAH+CTX组大鼠脑皮质中Nrf2(0.631±0.006)及GPX4(0.833±0.008)蛋白表达水平均高于SAH组(均 P<0.05)；SAH+CTX+ML385组大鼠脑皮质中Nrf2(0.427±0.009)和GPX4(0.525±0.011)蛋白表达水平均低于SAH+CTX组(均 P<0.05)。 结论:CTX可能通过调控Nrf2/GPX4信号轴抑制SAH大鼠EBI期间脑皮质铁死亡的发生。

目的:评价核因子E2相关因子2/谷胱甘肽过氧化物酶4(Nrf2/GPX4)信号通路介导的铁死亡在咪达唑仑减轻新生大鼠缺血缺氧性脑损伤(HIBD)中的作用。方法:健康新生大鼠90只，7日龄，体质量16~20 g，采用随机数字表法分为6组( n＝15)：假手术组(Sham组)、HIBD组和咪达唑仑低剂量(10 mg/kg)组(L组)、咪达唑仑中剂量(20 mg/kg)组(M组)、咪达唑仑高剂量(40 mg/kg)组(H组)和Nrf2抑制剂ML385组(I组)。采用结扎左颈动脉并在缺氧环境中暴露2 h建立HIBD模型。造模后第2天开始，各咪达唑仑组腹腔注射相应剂量咪达唑仑，Sham组和HIBD组腹腔注射等容量生理盐水，I组腹腔注射咪达唑仑40 mg/kg和Nrf2抑制剂ML385 30 mg/kg，均1次/d，连续给药8 d。给药结束后，称重并进行水迷宫实验。水迷宫实验结束后取腹主动脉血样，然后断头取脑。采用ELISA法测定血清铁、IL-6、TNF-α浓度。采用紫外分光光度法和微量法测定海马组织铁和GSH含量。脑组织经HE染色和Nissl染色后观察海马神经元病理学结果；采用免疫荧光染色法测定海马Nrf2/神经元核抗原(NeuN)和GPX4/NeuN的阳性细胞数；采用Western blot法测定海马组织Nrf2、GPX4、4-羟基壬烯酸(4-HNE)表达。 结果:与Sham组相比，HIBD组首次到达平台时间延长，穿越原平台位置次数减少，目标象限停留时间缩短，海马组织铁含量升高，GSH含量、Nrf2/NeuN和GPX4/NeuN的阳性细胞数降低，Nrf2和GPX4表达下调，4-HNE表达上调，血清铁、IL-6和TNF-α浓度升高( P<0.05)，海马神经元损伤明显；与HIBD组相比，H组、M组和L组首次到达平台时间缩短，穿越原平台位置次数增多，目标象限停留时间延长，海马组织铁含量降低，GSH含量、Nrf2/NeuN和GPX4/NeuN的阳性细胞数升高，Nrf2和GPX4表达上调，4-HNE表达下调，血清铁、IL-6和TNF-α浓度降低( P<0.05)，海马神经元损伤减轻；与H组相比，I组首次到达平台时间延长，穿越原平台位置次数减少，目标象限停留时间缩短，海马组织铁含量升高，GSH含量、Nrf2/NeuN和GPX4/NeuN的阳性细胞数降低，Nrf2和GPX4表达下调，4-HNE表达上调，血清铁、IL-6和TNF-α浓度升高( P<0.05)，海马神经元损伤加重。 结论:咪达唑仑减轻新生大鼠HIBD的机制可能与激活Nrf2/GPX4信号通路，抑制海马神经元铁死亡有关。

目的:评价沉默信息调节因子1/核因子E2相关因子2(SIRT1/Nrf2)信号通路在小檗碱预处理减轻小鼠肠缺血再灌注损伤中的作用及其与铁死亡的关系。方法:SPF级健康雄性C57BL/6小鼠36只，8～10周龄，体质量22～25 g，采用随机数字表法分为6组( n＝6)：假手术组(S组)、假手术＋小檗碱组(SB组)、肠缺血再灌注组(IR组)、小檗碱预处理＋肠缺血再灌注组(B组)、小檗碱预处理＋SIRT1抑制剂EX527＋肠缺血再灌注组(BE组)和小檗碱预处理＋铁死亡诱导剂RSL3＋肠缺血再灌注组(BR组)。采用夹闭肠系膜上动脉45 min再灌注30 min的方法构建小鼠肠缺血再灌注损伤模型。SB组、B组、BE组和BR组于造模前7 d开始灌胃小檗碱50 mg/kg，1次/d；BE组和BR组于造模前3 d分别腹腔注射EX527 5 mg/kg、RSL3 5 mg/kg，1次/d；其余组予以等量生理盐水。于再灌注30 min时处死小鼠，取小肠组织，光镜下观察肠黏膜病理结果并行Chiu评分，采用比色法检测Fe 2＋和MDA含量及SOD活性，采用ELISA法检测谷胱甘肽(GSH)含量，采用荧光染色法检测ROS含量，采用Western blot法检测谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、SIRT1和Nrf2的表达。 结果:与S组比较，IR组肠组织Chiu评分升高，Fe 2＋、MDA和ROS含量升高，GSH含量和SOD活性下降，GPX4表达下调，SIRT1和Nrf2表达上调( P<0.05)，SB组Chiu评分差异无统计学意义( P>0.05)；与IR组比较，B组肠组织Chiu评分降低，Fe 2＋、MDA和ROS含量降低，GSH含量和SOD活性升高，GPX4表达上调，SIRT1和Nrf2表达上调( P<0.05)；与B组比较，BE组和BR组肠组织Chiu评分升高，Fe 2＋、MDA和ROS含量升高，GSH含量和SOD活性下降，GPX4表达下调，BE组SIRT1和Nrf2表达下调( P<0.05)。 结论:小檗碱预处理减轻小鼠肠缺血再灌注损伤的机制可能与激活SIRT1/Nrf2信号通络，进而抑制铁死亡有关。

目的:探讨核因子-E2相关因子2（Nrf2）信号通路在亚砷酸钠（NaAsO 2）致人正常肝细胞（L-02细胞）氧化损伤过程中的作用，为砷致肝损伤的氧化损伤作用机制研究提供实验依据。 方法:体外培养L-02细胞，分别以0（对照）、25、50、75、100、125、150 μmol/L NaAsO 2处理细胞24 h，采用CCK8法检测细胞存活率；根据细胞存活率计算半抑制浓度（IC 50），分别以IC 50的0、1/8、1/4、1/2倍剂量NaAsO 2处理L-02细胞进行分组实验。采用蛋白免疫印迹法（Western blot）检测L-02细胞中和细胞核内Nrf2信号通路相关因子Nrf2、血红素氧化酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）、谷胱甘肽过氧化物酶1（GPx1）的蛋白表达情况。 结果:CCK8实验结果显示，25、50、75、100、125、150 μmol/L NaAsO 2组的L-02细胞存活率[（69.53 ± 0.06）%、（41.33 ± 0.08）%、（23.65 ± 0.04）%、（26.51 ± 0.04）%、（31.63 ± 0.01）%、（26.24 ± 0.02）%]明显低于对照组[（100.00 ± 0.00）%， P均< 0.05]；细胞存活率的IC 50为40 μmol/L，分组实验的NaAsO 2剂量分别采用0（对照）、5、10、20 μmol/L。Western blot检测结果显示，与对照组比较，5、10、20 μmol/L NaAsO 2组L-02细胞中Nrf2、HO-1及L-02细胞核内HO-1蛋白水平显著升高（ P均< 0.05）；10、20 μmol/L NaAsO 2组L-02细胞中GPx1蛋白水平显著降低（ P均< 0.05），L-02细胞核内Nrf2蛋白水平显著升高（ P均< 0.05）；5 μmol/L NaAsO 2组L-02细胞核内NQO1蛋白水平显著升高（ P < 0.05）。 结论:NaAsO 2对L-02细胞中Nrf2信号通路相关因子的表达有影响，其致L-02细胞氧化损伤的作用机制可能与Nrf2信号通路有关。

目的:研究纳美芬缺血后处理通过激活Sirt1/Nrf2/HO-1轴抑制铁死亡途径减轻肺缺血-再灌注损伤的作用及其机制。方法:将60只大鼠随机均分为假手术组、模型组（I/R）、纳美芬组、纳美芬+EX527 组、纳美芬+ML385 组、纳美芬+Fe-柠檬酸盐组共6组，每组10只。假手术组大鼠不行缺血再灌注处理，未予药物治疗。I/R组大鼠采用阻断左肺门法建立肺缺血-再灌注模型，未给予药物治疗。纳美芬组大鼠于肺循环再灌注前5 min予尾静脉注射纳美芬（15 μg/kg）。纳美芬+EX527 组、纳美芬+ML385组、纳美芬+Fe-柠檬酸盐组分别于造模前2 h腹腔注射EX527（5 mg/kg）、ML385（30 mg/kg）、Fe-柠檬酸盐（15 mg/kg），同时在肺循环再灌注前5 min时尾静脉注射纳美芬（15 μg/kg）。各组大鼠于再灌注3 h末留取处死后留取左肺上叶组织，检测肺组织湿/干重比值，评估各组大鼠肺组织损伤程度，检测肺组织Fe 2+、MDA和TNF-α、IL-6含量、GSH活性以及Sirt1、Nrf2、HO-1、ACSL4、GPX4表达水平。 结果:与假手术组比较，模型组湿/干重比值、肺组织损伤评分、ACSL4表达水平、Fe 2+ ?、TNF-α、IL-6和MDA含量、Sirt1、Nrf2、HO-1信使RNA及蛋白表达水平显著增高（ P<0.01），GPX4表达水平及GSH活性显著下降（ P<0.01）。与模型组比较，纳美芬组、纳美芬+EX527 组湿/干重比值、肺组织损伤评分、ACSL4表达水平、Fe 2+ ?、TNF-α、IL-6和MDA含量显著下降（ P<0.01），Nrf2、HO-1信使RNA及蛋白表达水平、GPX4表达水平及GSH活性显著增高（ P<0.01）；其中纳美芬组Sirt1信使RNA及蛋白表达水平显著增高（ P<0.01）而纳美芬+EX527 组无显著变化（ P>0.05）。纳美芬+ML385组湿/干重比值、肺组织损伤评分、TNF-α、IL-6含量显著下降（ P<0.01），Sirt1信使RNA及蛋白表达水平显著增高（ P<0.01），Nrf2、HO-1信使RNA及蛋白表达水平、ACSL4和GPX4表达水平、Fe 2+ ?、MDA含量和GSH活性无显著变化（ P>0.05）。纳美芬+Fe-柠檬酸盐组湿/干重比值、肺组织损伤评分、TNF-α、IL-6、MDA含量显著下降（ P<0.01）；Sirt1、Nrf2、HO-1信使RNA及蛋白表达水平、GSH活性显著增高（ P<0.01）；Fe 2+ ?含量、ACSL4和GPX4表达水平无显著变化（ P>0.05）。与纳美芬组比较，纳美芬+EX527 组、纳美芬+ML385组、纳美芬+Fe-柠檬酸盐组湿/干重比值、肺组织损伤评分、ACSL4表达水平、Fe 2+ ?、TNF-α、IL-6和MDA含量显著增高（ P<0.01）、GPX4表达水平及GSH活性显著下降（ P<0.01）；纳美芬+EX527 组Sirt1、Nrf2、HO-1信使RNA及蛋白表达水平显著下降（ P<0.01）；纳美芬+ML385组Nrf2、HO-1信使RNA及蛋白表达水平显著下降（ P<0.01），Sirt1信使RNA及蛋白表达水平无显著变化（ P>0.05）；纳美芬+Fe-柠檬酸盐组Sirt1、Nrf2、HO-1信使RNA及蛋白表达水平无显著变化（ P>0.05）。 结论:盐酸纳美芬缺血后处理可通过激活Sirt1/Nrf2/HO-1轴抑制铁死亡途径减轻肺缺血-再灌注损伤。

目的:评价褪黑素预处理对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)大鼠肝缺血再灌注损伤的影响。方法:SPF级雄性SD大鼠48只，10~12周龄，体重200~230 g，采用随机数字表法分为4组( n＝12)：对照组(Con组)、NAFLD组、NAFLD+肝缺血再灌注组(NAFLD+HIR组)和NAFLD+肝缺血再灌注+褪黑素预处理组(NAFLD+HIR+MT组)。NAFLD组、NAFLD+HIR组及NAFLD+HIR+MT组连续8周喂养高脂高糖饲料(含10%糖、10%脂肪)，其余组大鼠喂养普通饲料，自由饮水。NAFLD+HIR+MT组造模前连续2周每天予以褪黑素10 mg/kg灌胃预处理。采用夹闭肝动脉和门静脉20 min后开放5 min，再次夹闭20 min后恢复灌注的方法制备肝缺血再灌注损伤模型。再灌注6 h时收集下腔静脉血标本和肝组织，检测血清胰岛素、血糖、游离脂肪酸(FFA)、甘油三酯(TG)、ALT、AST和铁蛋白水平，计算胰岛素抵抗指数。采用ELISA法检测肝组织谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、ROS、SOD和Fe 2+的水平，HE染色后光镜下观察肝组织病理学结果，采用Western blot法检测核因子E2相关因子2(Nrf2)、溶血卵磷脂酰基转移酶3(LPCAT3)、长链脂酰辅酶A合成酶4(ACSL4)和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的表达水平。 结果:与Con组相比，NAFLD组血清FFA、TG、ALT、AST、铁蛋白水平和胰岛素抵抗指数升高，肝组织ROS和Fe 2+水平升高，GSH-Px和SOD水平降低，ACSL4和LPCAT3表达上调，Nrf2和GPX4表达下调( P<0.05)；与NAFLD组相比，NAFLD+HIR组血清FFA、TG、ALT、AST、铁蛋白水平和胰岛素抵抗指数升高，ROS和Fe 2+水平降低，GSH-Px和SOD水平升高，ACSL4和LPCAT3表达上调，Nrf2和GPX4表达下调( P<0.05)；与NAFLD+HIR组相比，NAFLD+HIR+MT组血清FFA、TG、ALT、AST、铁蛋白水平和胰岛素抵抗指数降低，肝组织ROS和Fe 2+水平降低，GSH-Px和SOD水平升高，ACSL4和LPCAT3表达下调，Nrf2和GPX4表达上调( P<0.05)。 结论:褪黑素预处理可减轻NAFLD大鼠肝缺血再灌注损伤，其机制可能与激活Nrf2信号通路，减轻脂质过氧化反应，抑制铁死亡有关。

脓毒症是感染导致机体宿主反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，在全球有较高的发病率与病死率。脓毒症的重要特征是炎症反应，剧烈炎症反应产生的细胞因子会激活中性粒细胞，引起活性氧（ROS）的过量生成，从而造成组织器官损伤，并进一步发展为器官功能障碍和衰竭。铁死亡是近些年发现的一种铁依赖性的全新的细胞死亡方式，其主要机制为二价铁诱导的细胞内脂质过氧化与抗氧化体系〔谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）〕表达量降低。最近众多研究表明，Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1/核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件（Keap1/Nrf2/ARE）信号通路可通过改善氧化应激来缓解脓毒症过程中的细胞铁死亡。本文对Nrf2抑制脓毒症过程中细胞铁死亡的有关分子机制研究进行综述，以期为干预脓毒症进展提供预防和治疗思路。

肝纤维化常发生于大多数慢性肝病，其直接病因是细胞外基质蛋白过度积累。铁死亡(ferroptosis)是一种铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞焦亡的新型细胞程序性死亡方式。活性氧异常产生和铁代谢失衡是铁死亡的发生的中心环节。二价铁或酯氧合酶催化细胞膜上不饱和脂肪酸发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡。此外，抗氧化体系(谷胱甘肽系统)的调控核心酶谷胱甘肽过氧化物酶-4(GPX4)的降低也与铁死亡发生密切相关。近年来，多项研究表明铁死亡参与肝纤维化进程，包括p62、Keap1/NRF2、p53等信号通路。本文将围绕铁死亡相关信号通路，以及铁死亡介导的肝脏纤维化发生的机制和相应治疗策略展开综述，以期为铁死亡介导的抗肝脏纤维化治疗提供新思路。

目的:探究香叶木素(diosmetin，Dio)对细菌性脑膜炎(bacterial meningitis，BM)大鼠神经元铁死亡的影响及作用机制。方法:选用SPF级6~7周龄雄性SD大鼠，采用大鼠小脑延髓池注射B族溶血性链球菌法建立BM模型，将建模成功的60只BM模型大鼠按照随机数字表法分为模型组、Dio低、中、高剂量组和抑制剂组，每组12只。另取12只体质量相匹配的大鼠作为对照组。Dio低、中、高剂量组和抑制剂组大鼠分别按照50 mg/kg、100 mg/kg、200 mg/kg、200 mg/kg剂量的Dio灌胃，对照组则灌胃等体积0.9%氯化钠溶液，灌胃当天抑制剂组大鼠腹腔注射沉默信息调节因子1(silent mating type information regulation homolog 1，SIRT1)通路抑制剂EX527(10 mg/kg)，其余各组大鼠则注射等体积0.9%氯化钠溶液。以上干预1次/d，连续28 d。采用Loeffler神经学评分评估大鼠神经功能损伤情况，ELISA法检测检测大鼠脑脊液中白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，血细胞分析仪检测脑脊液中白细胞数量，采用微量酶标法检测谷胱甘肽(glutathione，GSH)、硫代巴比妥酸显色法检测丙二醛(malondialdehyde，MDA)、比色法测定活性氧(reactive oxygen species，ROS)、亚铁嗪法检测Fe 2+水平，苏木精-伊红染色、普鲁士蓝染色和TUNEL染色分别观察海马组织病理损伤、铁积累及海马区细胞凋亡情况，Western blot检测转铁蛋白(transferrin，Tf)、增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)、Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2-associated X protein，Bax)、半胱氨酸蛋白酶3(caspase-3)及SIRT1/Nrf2/HO-1/Gpx4信号通路蛋白表达。使用Graphpad Prism 9.0进行数据分析，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用SNK- q检验。 结果:(1)6组大鼠神经功能评分差异有统计学意义( F＝125.451， P<0.001)。模型组大鼠神经功能评分低于对照组，Dio低、中、高剂量组大鼠神经功能评分均高于模型组(均 P<0.05)，抑制剂组大鼠神经功能评分[(2.57±0.26)分]低于Dio高剂量组[(4.34±0.48)分]( P<0.05)。(2)6组大鼠脑脊液中IL-6、TNF-α水平和白细胞数量均差异具有统计学意义( F＝127.817，102.413，180.967，均 P<0.001)，模型组大鼠脑脊液中IL-6、TNF-α水平和白细胞数量均高于对照组(均 P<0.05)，Dio低、中、高剂量组大鼠脑脊液中IL-6、TNF-α水平和白细胞数量均低于模型组(均 P<0.001)，抑制剂组大鼠脑脊液中IL-6、TNF-α水平和白细胞数量均高于Dio高剂量组(均 P<0.05)。(3)6组大鼠铁沉积比率和细胞凋亡率均差异有统计学意义( F＝90.857，88.835，均 P<0.001)，抑制剂组大鼠铁沉积比率[(18.37±3.14)%]和细胞凋亡率[(27.58±2.63)%]均高于Dio高剂量组[(6.35±1.08)%，(14.02±1.87)%](均 P<0.05)。(4)6组大鼠海马组织中GSH、ROS、MDA、Fe 2+含量均差异具有统计学意义( F＝54.465，106.453，55.969，105.457，均 P<0.001)，抑制剂组大鼠GSH含量[(103.48±8.76)mmol/g]低于Dio高剂量组[(133.97±10.54)mmol/g]，ROS、MDA、Fe 2+含量[(225.17±16.32)μmol/mg，(10.73±1.58)μmol/mg，(62.71±5.43)μg/g]高于Dio高剂量组[(131.87±11.67)μmol/mg、(4.35±0.87) μmol/mg，(34.86±2.95)μg/g](均 P<0.05)。(5)6组大鼠海马组织中Tf、PCNA、Bax、caspase-3、SIRT1、Nrf2、HO-1、Gpx4蛋白表达均差异具有统计学意义( F＝120.179，107.568，157.265，98.031，90.932，52.283，59.424，114.539，均 P<0.001)，抑制剂组大鼠海马组织中Tf、Bax、caspase-3蛋白表达水平高于Dio高剂量组，PCNA、SIRT1、Nrf2、HO-1、Gpx4蛋白表达水平低于Dio高剂量组(均 P<0.05)。 结论:香叶木素可以启动SIRT1/Nrf2/HO-1/Gpx4信号通路，从而抑制BM大鼠神经元铁死亡。

目的:探讨脓毒症肠道损伤中是否存在铁死亡，并通过核因子E2相关因子2/谷胱甘肽过氧化物酶4（Nrf2/GPX4）通路的激发和抑制来验证脓毒症肠道损伤中的铁死亡与肠道炎症、屏障功能的关联作用。方法:将48只体质量220~250 g的SPF级雄性SD大鼠按随机数字表法分为假手术组（Sham组）、脓毒症组（CLP组）、脓毒症+铁螯合剂去铁胺（DFO）组（CLP+DFO组）、脓毒症+铁死亡诱导剂Erastin组（CLP+Erastin组），每组12只。采用盲肠结扎穿孔术（CLP）制备脓毒症模型；Sham组仅行开关腹操作。CLP+DFO组在制模完成后皮下注射DFO 20 mg/kg；CLP+Erastin组则腹腔注射Erastin 20 mg/kg。各组均于术后皮下注射50 mg/kg生理盐水进行液体复苏，观察大鼠术后24 h存活状况。制模后24 h，各组取6只大鼠，先活体取小肠组织用于透射电镜下观察平滑肌细胞中线粒体形态及活性氧（ROS）测定，之后行腹主动脉取血并处死；剩余6只大鼠先完成腹主动脉取血再处死，取小肠组织，分别用蛋白质免疫印迹试验（Western blotting）检测肠道损伤指标紧密连接蛋白-1（Claudin-1）和铁死亡相关蛋白GPX4、Nrf2的表达；采用苏木素-伊红（HE）染色观察小肠组织病理学改变并完成Chiu评分；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL-1β、IL-6）水平；并测定血清铁离子（Fe 3+）、丙二醛（MDA）、D-乳酸脱氢酶（D-LDH）含量。 结果:①与Sham组相比，CLP组和CLP+Erastin组大鼠术后24 h存活率明显下降（66.7%、50.0%比100%，均 P<0.05），而CLP+DFO组差异无统计学意义（83.3%比100%， P＝0.25）。② Western blotting结果显示，与Sham组相比，CLP组、CLP+DFO组、CLP+Erastin组小肠组织GPX4、Claudin-1表达明显下降，Nrf2表达明显升高（GPX4/β-actin：0.56±0.02、1.03±0.01、0.32±0.01比1.57±0.01，Claudin-1/β-actin：0.60±0.04、0.96±0.07、0.41±0.01比1.40±0.01，Nrf2/β-actin：0.88±0.02、0.72±0.01、1.14±0.01比0.43±0.02，均 P<0.05）。与CLP组相比，CLP+DFO组GPX4、Claudin-1表达明显升高，Nrf2表达明显降低；而CLP+Erastin组GPX4、Claudin-1表达进一步降低，Nrf2表达进一步升高（均 P<0.05）。③光镜下观察，与Sham组相比，CLP组、CLP+DFO组、CLP+Erastin组小肠黏膜及黏膜下组织结构紊乱、炎症细胞浸润明显、腺体及绒毛结构被破坏，Chiu评分明显升高（分：3.25±0.46、2.00±0.82、4.50±0.55比1.25±0.45，均 P<0.05）。④透射电镜下观察，与Sham组相比，其余3组小肠平滑肌细胞中线粒体均出现了不同程度的体积减小、膜密度增加、嵴减少或消失，其中CLP+Erastin组最为明显，而CLP+DFO组线粒体形态仅轻微改变。⑤与Sham组相比，CLP组、CLP+DFO组、CLP+Erastin组血清TNF-α、IL-1β、IL-6、MDA、D-LDH和小肠组织ROS含量均明显升高，血清Fe 3+含量明显降低〔TNF-α（ng/L）：21.49±1.41、17.24±1.00、28.66±2.72比14.17±1.24，IL-1β（ng/L）：108.40±3.09、43.19±8.75、145.70±11.00比24.50±5.55，IL-6（ng/L）：112.50±9.76、45.90±6.52、151.80±9.38比12.89±6.11，MDA（μmol/L）：5.61±0.49、3.89±0.28、8.56±1.17比1.86±0.41，D-LDH（kU/L）：39.39±3.22、25.38±2.34、53.29±10.53比10.79±0.52，ROS（荧光强度）：90 712±6 436、73 278±4 775、110 913±9 287比54 318±2 226，Fe 3+（μmol/L）：22.19±1.34、34.05±1.94、12.99±1.08比51.74±11.07，均 P<0.05〕。与CLP组相比，CLP+Erastin组TNF-α、IL-1β、IL-6、MDA、D-LDH、ROS水平进一步升高，Fe 3+含量进一步降低；而CLP+DFO组则相反（均 P<0.05）。 结论:脓毒症大鼠肠道损伤中存在铁死亡，通过Nrf2/GPX4通路激发或抑制铁死亡可实现对机体炎症状态及肠道机械屏障的有效干预。