目的:探讨中国早发性（发病年龄≤35岁）乳腺癌遗传易感基因的胚系突变率及临床特征。方法:收集2015年1月1日至2019年12月31日中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院收治的150例发病年龄≤35岁的乳腺癌患者的临床信息和外周血标本，提取DNA检测乳腺癌易感基因（BRCA）1、BRCA2、毛细血管扩张性共济失调突变（ATM）、BRCA2定位协作基因（PALB2）、肿瘤蛋白53（TP53）和细胞周期检查点激酶2（CHEK2）基因的胚系突变。根据遗传变异的分类标准与指南对突变进行解读，分为致病、可能致病、意义未明、可能良性和良性。根据有无携带致病或可能致病胚系突变，将患者分为突变组（ n=18）和非突变组（ n=132），采用 χ2检验分析组间遗传易感基因胚系突变与临床病理特征的关系。 结果:150例早发性乳腺癌中检测到18例致病或可能致病胚系突变，总突变率为12.0%。其中，8例（5.3%）BRCA2突变，7例（4.7%）BRCA1突变，1例（0.7%）PALB2突变，2例（1.3%）TP53突变，ATM和CHEK2基因未检测到致病或可能致病突变。突变类型以移码突变（9/18，50.0%）为主，其次是无义突变（7/18，38.9%），错义突变（1/18，5.6%）和剪接受体突变（1/18，5.6%）。18例突变携带者分子分型中，9例Luminal B，6例三阴性乳腺癌（TNBC），2例Luminal A，人表皮生长因子受体-2（HER-2）扩增仅1例。其中，8例BRCA2突变携带者均为Luminal分型，7例BRCA1突变携带者中6例是TNBC分型。突变组和非突变组乳腺癌患者家族史（ P=0.343）、雌激素受体（ER）状态（ χ2=0.16， P=0.688）、HER-2状态（ χ2=2.89， P=0.089）、分子分型（ χ2=1.99， P=0.575）、初诊TNM分期（ χ2=2.49， P=0.115）差异均无统计学意义。 结论:早发性乳腺癌具有较高的胚系突变率，建议早发性乳腺癌患者进行遗传咨询和多基因检测。

目的:探讨PALB2基因突变乳腺癌患者的临床特征。方法:回顾性分析中国医学科学院肿瘤医院2015年7月至2019年7月收治的2 030例女性早期乳腺癌患者资料，患者均来自家族遗传性肿瘤综合征的遗传学研究队列（GIFTS研究，临床试验注册号ChiCTR1900024050）。所有患者进行BRCA1、BRCA2、PALB2等50个遗传性肿瘤相关基因的全部外显子区域的二代测序（NGS）。根据基因检测结果，将患者分为有PALB2基因突变组和无基因突变组。比较两组患者临床病理特征的差异，并与美国国立综合癌症网络（NCCN）基因检测标准进行对比。结果:2 030例乳腺癌患者中，存在致病性胚系突变184例（9.06%），其中有PALB2基因突变22例（1.08%），无基因突变1 666例（82.07%）。PALB2基因突变组发病年龄早于无基因突变组[（39±7）岁比（43±9）岁， t＝-2.40， P＝0.016]，PALB2基因突变组早发型乳腺癌（年龄<35岁）患者比例高于无基因突变组[31.82%（7/22）比14.83%（247/1 666）， χ2＝4.90， P＝0.036]。PALB2基因突变组胰腺癌家族史患者比例高于无基因突变组[9.09%（2/22）比1.44%（24/1 666）， χ2＝8.38， P＝0.044]，组织学分级2级患者比例高于无基因突变组[85.00%（17/20）比61.25%（811/1 324）， χ2＝4.70， P＝0.036]，激素受体（HR）阳性人表皮生长因子受体2（HER2）阴性患者比例高于无基因突变组[86.36%（19/22）比63.53%（1 040/1 637）， χ2＝4.90， P＝0.026]，HR阳性HER2阳性患者比例低于无基因突变组[0（0）比16.62%（272/1 637）， P＝0.037]。PALB2基因突变组22例中，18例（81.82%）符合NCCN推荐的遗传性乳腺癌基因检测标准；无基因突变组1 666例中，1 166例（69.99%）符合NCCN推荐的遗传性乳腺癌基因检测标准，差异无统计学意义（ χ2＝1.45， P＝0.347）。 结论:我国PALB2基因相关性乳腺癌患者的临床特征和遗传学病因具有一定特殊性，临床上尚需更为准确的遗传性乳腺癌筛选手段。

目的:分析国内高危和极高危非转移性前列腺癌患者的胚系致病性突变，探讨胚系致病性突变携带者的临床病理特征。方法:回顾性分析2018年1月至2020年12月于复旦大学附属肿瘤医院、四川大学华西医院、中山大学肿瘤防治中心接受胚系基因检测的249例高危和极高危非转移性列腺癌患者的资料。患者年龄为(66.7±9.2)岁，确诊时前列腺特异性抗原(PSA)中位值28.50(2.43~1481.11)ng/ml；T 1~2期84例(33.7%)，T 3~4期98例(39.3%)，T分期不明67例(26.9%)；国际泌尿病理协会(ISUP)分级分组1~3组51例(20.5%)，4~5组198例(79.5%)。高危和极高危定义参考美国国立综合癌症网络(NCCN)前列腺癌指南(2022年第1版)。高危79例，极高危170例。从患者外周血淋巴细胞提取胚系DNA，采用第二代测序技术进行基因panel检测。按照美国医学遗传学与基因组学/美国分子病理学协会(ACMG/AMP)2015版指南对胚系基因检测数据进行解读。聚焦16种前列腺癌遗传易感基因，分析胚系致病性突变率与患者临床病理特征的关系。进一步与东亚健康人群的胚系致病性突变率比较，分析与高危或极高危前列腺癌致病风险相关的胚系突变。 结果:本研究249例中共检出18个(7.2%)胚系致病性突变，分别由18例患者携带。有胚系突变患者一级亲属有恶性肿瘤病史的比率较无胚系突变者显著增高[50%(9/18)与13%(30/231)， P<0.001]，有胚系突变患者与无胚系突变患者的年龄[(68.2±9.3)岁与(66.6±9.2)岁]、PSA[中位值：40.68ng/ml与28.00ng/ml]、ISUP分级分组[4~5组：88.9%(16/18)与78.8%(182/231)]、T分期[T 3~4期：38.9%(7/18)与39.4%(91/231)]差异均无统计学意义( P>0.05)。18个胚系致病性突变位于8个基因上，分别为BRCA2 (7例，38.9%)、MSH2(3例，16.7%)、PALB2(2例，11.1%)、ATM(2例，11.1%)、RAD51C(1例，5.6%)、PMS2(1例，5.6%)、MSH6(1例，5.6%)和HOXB13(1例，5.6%)。对249例患者的胚系致病性突变率与东亚健康人群的胚系致病性突变率进行比较，结果显示BRCA2( OR＝11.1, 95% CI 4.8~ 25.6, P<0.001)和MSH2( OR＝43.5, 95% CI 8.5~200.0, P<0.001)基因的胚系致病性突变可显著增加男性罹患高危或极高危前列腺癌的风险。 结论:本研究高危和极高危非转移性前列腺癌患者的胚系致病性突变率为7.2%，携带胚系BRCA2或MSH2基因致病性突变可显著增加男性罹患高危或极高危前列腺癌的风险。

目的:探讨胃具有腺和神经内分泌双向分化的癌（AC）的临床病理学特征。方法:收集苏州大学附属第三医院/常州市第一人民医院2019—2020年诊断的胃AC 2例患者的临床资料，观察其组织形态学特征，通过免疫组织化学染色、特殊染色及二代测序等技术分析其免疫表型及分子特征，并复习相关文献。结果:2例患者均为男性。例1，54岁，病变位于胃窦，肿瘤最大径为4 cm；例2，75岁，病变位于贲门，肿瘤最大径为2 cm。镜下观察肿瘤细胞主要呈片状或条索状分布，细胞异型性大，核仁明显，核分裂象多见，肿瘤细胞主要为印戒细胞样，例1可见神经内分泌肿瘤成分，并伴淋巴结转移，例2局灶伴有细胞外黏液，还可见瘤巨细胞。2例肿瘤细胞均弥漫强阳性表达突触素、嗜铬粒素A和CD56，广谱细胞角蛋白、MUC1和MUC4也有表达，不表达MUC2、MUC5AC及MUC6。特殊染色结果：阿辛蓝-过碘酸雪夫（AB-PAS）染色阳性。二代测序结果：例1 RAD51D p.Arg266Cys错义突变，例2 TSC1、SMAD4、PALB2、VEGFA、FGFR3错义突变，TP53无义突变，PTEN剪接位点变异，MYC拷贝数扩增。结论:胃AC是一种同时具有神经内分泌和腺上皮分化特征的罕见肿瘤，结合组织学形态、免疫表型、AB-PAS染色结果及基因变异特点有助于诊断。

目的:分析年龄≤60岁上尿路尿路上皮癌(UTUC)患者的胚系致病性突变，探讨胚系致病性突变携带者的临床病理特征。方法:回顾性分析复旦大学附属肿瘤医院2008年9月至2023年2月接受胚系基因检测的124例年龄≤60岁UTUC患者的临床资料。男86例，女38例；年龄55.0(49.8，58.0)岁；原发肿瘤位于肾盂81例(65.3%)，位于输尿管34例(27.4%)，二者兼有9例(7.3%)。低级别UTUC 13例(10.5%)，原位癌8例(6.5%)。12例(9.7%)有膀胱癌病史，12例(9.7%)有其他恶性肿瘤病史。取患者外周血标本，行全基因组外显子测序或靶向测序寻找UTUC相关的胚系突变。按照美国医学遗传学与基因组学/美国分子病理学协会(ACMG/AMP) 2015版指南，对胚系基因检测数据进行解读，分析胚系致病性突变率，并探究胚系致病性突变携带者的临床病理特征。进一步与东亚健康人群的胚系致病性突变率比较，分析与UTUC致病风险相关的胚系突变。结果:本研究124例中，28例(22.6%)共检测到31个胚系致病性突变。有胚系致病性突变患者与无胚系致病性突变患者的年龄[54.0(47.0，58.0)岁与56.0(50.8，58.0)岁]、性别(男/女：21/7岁与65/31岁)、有膀胱癌病史(0与12/96)、T分期(T 3~4期：12/28与41/96)、组织学高级别比例(26/28与85/96)的差异均无统计学意义( P>0.05)。31个胚系致病性突变位于22个基因上，分别为BRCA2(4例，12.9%)、MSH2(3例，9.7%)、RAD54L(2例，6.5%)、BRCA1(2例，6.5%)、BRIP1(2例，6.5%)、NOTCH3(2例，6.5%)、XRCC2(1例，3.2%)、VEGFA(1例，3.2%)、TBX3(1例，3.2%)、RET(1例，3.2%)、PRKN(1例，3.2%)、PALB2(1例，3.2%)、NTRK1(1例，3.2%)、NCOA3(1例，3.2%)、MSH6(1例，3.2%)、LRP1B(1例，3.2%)、KMT2D(1例，3.2%)、KMT2A(1例，3.2%)、FANCA(1例，3.2%)、BARD1(1例，3.2%)、ARID1A(1例，3.2%)和AR(1例，3.2%)基因。对124例患者的胚系致病性突变率与东亚健康人群的胚系致病性突变率进行比较，结果显示BRCA2 ( OR＝11.9, 95% CI 3.8 ~37.7, P<0.001)、MSH2( OR＝11.9, 95% CI 3.2~44.5, P<0.001)、RAD54L( OR＝14.2, 95% CI 2.7~73.8， P＝0.002)和BRCA1 ( OR＝11.8, 95% CI 2.4~59.1， P＝0.003)基因的胚系致病性突变可显著增加UTUC的发病风险。 结论:本研究年龄≤60岁UTUC患者的胚系致病性突变率为22.6%，携带BRCA2、MSH2、RAD54L或BRCA1基因的胚系致病性突变可显著增加UTUC的发病风险。

髓母细胞瘤是儿童期颅内高发肿瘤之一，分为Wnt亚型、Shh亚型、Group 3和Group 4亚型。手术切除肿瘤后可以辅以放疗和化疗，患者的5年无进展生存率可达50%～70%以上。部分患者伴有一些遗传性疾病，例如Gorlin-Goltz综合征、Li-Fraumeni综合征、家族性腺瘤性息肉病综合征等，不同综合征伴随着不同的胚系基因突变，其治疗方案、临床预后与患者的年龄、病理、分子亚型有密切关系。Shh亚型是合并基因胚系突变的高危亚型，需要常规行基因检测，以排除 TP53、 PTCH1、 SUFU、 GPR161、 ELP1等基因胚系突变，其他亚型的发病率相对较低，但需要排除 APC、 PALB2、 BRCA2等基因胚系突变。

家族遗传因素在前列腺癌发病中起重要作用。遗传性前列腺癌易感性相关基因包括错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)和同源重组基因(BRCA1/2、ATM、PALB2、CHEK2)等，单核苷酸多态性和拷贝数变异也在遗传突变中发挥作用。发病年龄早、疾病进展迅速和局部晚期是遗传性前列腺癌的主要特点。进行基因检测或遗传咨询，可使潜在的遗传性前列腺癌患者获益。本文就家族遗传性前列腺癌的流行现状、发病特点、易感基因等研究进展进行综述。

目的 探讨胚系变异在胰腺癌患者中的携带率及其相关的临床因素.方法 纳入271例胰腺癌患者,通过二代测序检测21个肿瘤易感基因的胚系变异,并分析胚系变异与发病年龄、家族史及个人史等临床因素的关系.结果 在未经筛选的胰腺癌患者中P/LP胚系变异的携带率为6.3%,遗传高危组(具备肿瘤家族史或个人史或早发性)胰腺癌患者中的携带率高达 17.1%.胰腺癌患者中胚系变异频率较高的基因为PALB2、BRCA2和ATM.结论 胰腺癌患者中整体胚系变异的携带率不高,但在遗传高危组中显著升高,证明了临床因素在遗传性胰腺癌筛选中的重要性.

目的 分析PALB2在乳腺癌组织中的表达及其临床意义.方法 通过检索癌症基因组图谱(TCGA)数据库下载乳腺体癌患者的STAR-Counts数据、临床资料,获得了表达数据59427个和临床数据(1086个肿瘤样本).TIMER数据库分析泛癌中PALB2基因表达情况.根据临床数据排除临床病理参数缺失的患者,留下1113例乳腺癌组织和113例癌旁组织的PALB2 mRNA表达进行差异分析、配对差异分析.绘制Kaplan-Meier生存曲线和ROC曲线,分析PALB2 mRNA表达与预后的关系,绘制生存列线图.使用GSEA软件进行GO、KEGG、GSEA富集分析,探讨PALB2在乳腺癌进展中的作用.对样本进行机制评分和免疫评分,观察肿瘤微环境的得分在高、低表达组之间是否具有差异.使用肿瘤免疫估计资源(TIMER https://cistrome.shinyapps.io/timer/),评估不同组中PALB2与免疫检查点之间的关系,进一步分析PALB2对乳腺癌的影响,指导临床免疫治疗.基于药物基因组学数据库(GDSC,https://www.cancerrxgene.org/),预测药物敏感性.结果 通过TIMER数据库检测PALB2在33种癌组织中的表达差异情况,发现PALB2在乳腺浸润癌(BRCA)、胆管癌(CHOL)、结肠癌(COAD)等10种恶性肿瘤中上调(P<0.01).乳腺癌肿瘤组织中PALB2表达量显著高于癌旁组织.Kaplan-Meier生存曲线分析发现,高表达组总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)均明显低于低表达组.ROC曲线分析发现,PALB2表达预测1、3、5年生存概率的曲线下面积(AUC)分别为0.508、0.466、0.508.PALB2 mRNA的表达量在年龄分组、T分期、M分期中差异无统计学意义.在N分期中,PALB2 mRNA的表达量在N3与N0、N1和N2之间差异具有统计学意义.PALB2与CCP110、C16orf72、NFATC2IP、DHX9等25个基因均具有共表达的关系.C22orf31、GAS2L1P2、SMCR等基因表达在PALB2的高、低表组中差异具有统计学意义.通过GSEA富集分析可见,补体和凝血级联、神经活性配体受体相互作用、PPAR信号通路、朊病毒疾病信号通路在PALB2的低表达组活跃、核糖体信号通路在PALB2的高、低表达组均活跃.通过肿瘤微环境差异分析,显示基质评分、免疫评分、综合评分在PALB2基因的高、低表达组差异具有统计学意义.根据药物敏感性分析,结果显示5-氟尿嘧啶、Cyclopamine、Methotrexate(甲氨蝶呤)等药物的敏感性在PALB2基因的高低表达组之间差异具有统计学意义.免疫治疗分析结果显示,低表达组接受免疫治疗的效果优于高表达组.结论 PALB2在乳腺癌组织中表达明显上调,其高表达预示乳腺癌患者预后不佳,PALB2可作为影响乳腺癌患者预后的一种生物学标志物,并作为潜在的治疗靶点.

目的:探讨子宫颈鳞状细胞癌(CSCC)基因胚系突变特点及与临床特征的关系.方法:选取67例CSCC患者的癌组织和癌旁组织,提取组织样本的基因组DNA、构建基因组文库和杂交捕获胚系突变基因的外显子序列进行有效PCR扩增和富集;采用二代测序(NGS)技术检测基因胚系突变情况并对其突变位点进行筛选、分类和分析.结果:57例发生胚系突变的CSCC患者组织样本共检出46种胚系突变基因及其相应的125个突变位点.46种胚系突变基因在CSCC患者中排名前10位的为 FANCA、MSH2、BRCA2、BRCA1、BRIP1、TSC1、PTCH1、MSH6、CHEK2 和 CDKN2A,其中 FANCA、BRCA2、MSH2、BRCA1及BRIP1等30种基因突变出现在2例及以上的患者中;这些突变分别发生在常染色体和X染色体上,其突变类型分别为3个移码缺失突变、112个非同义突变、4个同义突变、2个非移码缺失突变、1个终止突变和3个可变剪切位点突变.在125个突变位点中有24个(19.20％)位点发生致病性突变和101个(80.80％)位点发生非致病性突变.24个致病突变位点发生在 19 例 CSCC 患者对应的 11 种基因(FANCA、BRCA1、BRCA2、MSH2、PALB2、BRIP1、ATR、CHEK2、FLCN、MRE11A 和 NF2)中,其中新发现 5 个突变位点 BRCA1(c.2350del:p.S784Rfs*8)、MRE11A(c.1532del:p.N511Ifs*13)、NF2(c.1724del:p.N575Ifs*24)、ATR(c.1222A＞G:p.I408V)和BRIP1(c.3391T＞C:p.Y1131H)在CLINVAR和HGMD数据库中未收录.统计分析结果显示,基因胚系突变在绝经状态和病理分化程度中差异有统计学意义(P＜0.05),胚系突变位点的变异类型也仅在非同义突变中差异有统计学意义(P＜0.05).结论:11种基因的致病性突变是潜在地促进CSCC发生、发展的重要因素,其致病性突变位点可能是CSCC发生更加密切相关的致病位点.新发现的5个突变位点可能参与CSCC发生和发展的致病机制,有望成为CSCC未来需要关注的突变位点.