脑卒中后抑郁(PSD)是脑卒中后常见的精神疾病之一，预防和治疗工作均存在一定难度。双孔钾离子通道TREK-1是脑卒中和PSD发病机制中的一个重要靶点，与神经保护以及情绪的调控密切相关，抑制TREK-1通道的活性能够发挥明显抗抑郁效果。近年来研究发现TREK-1通道阻滞剂Spadin及其类似物对于治疗缺血性脑卒中以及PSD有较好疗效。本文现围绕Spadin及其类似物的发现、作用及其对PSD的治疗价值等内容综述如下。

目的 分别从组织和细胞水平探究脂多糖(LPS)对妊娠子宫平滑肌收缩调控的分子机制.方法 将孕16d的C57BL/6J小鼠随机分为对照组和LPS组,LPS组小鼠腹腔注射20 μg的LPS溶液建立小鼠早产模型,对照组小鼠腹腔注射等量生理盐水.采用离体子宫肌条检测组织的收缩功能改变,以及收缩关键信号分子双孔钾离子通道(TREK-1)的表达及功能变化.采用原代培养的妊娠小鼠子宫平滑肌细胞,检测 LPS 调控下细胞 TREK-1 的表达变化.结果 LPS作用下,小鼠子宫组织收缩力显著增强,收缩关键信号TREK-1 蛋白表达显著降低,激活TREK-1 可以使LPS组小鼠子宫组织增强的收缩力出现显著下调.然而,LPS作用于妊娠小鼠原代子宫平滑肌细胞时,妊娠子宫平滑肌中高表达的TREK-1 蛋白表达并没有出现显著差异.结论 妊娠小鼠子宫组织在LPS作用下通过抑制TREK-1 表达及功能,使子宫收缩能力加强,这可能是LPS诱发早产的作用机制之一.但LPS对小鼠妊娠子宫平滑肌细胞上TREK-1 的作用可能通过细胞间信号的传递实现,并不是直接作用于子宫平滑肌细胞.提示在炎症性早产的研究中不能完全以离体细胞实验代替整体动物及组织学实验.

目的:探讨钾离子通道(TREK-1)阻滞剂SID1900对海马区域突触发生的调节作用及其可能的抗抑郁作用分子机制.方法:选用8～10周龄C57BL/6J雄性小鼠进行慢性不可预知温和应激(CUMS)造模,造模成功后给予TREK-1阻滞剂Spadin、SID1900连续28 d腹腔注射,分别于给药0、7、14、21、28 d对小鼠进行行为学测试,通过Western blotting方法检测突触相关蛋白PSD95、Synapsin 1表达水平变化.结果:CUMS小鼠蔗糖水消耗百分比较对照组显著降低,强迫游泳中不动时间显著升高,出现抑郁样表型;给药3周后,Spa-din、SID1900可以使CUMS小鼠蔗糖水消耗百分比升高,但较对照组仍然降低,对开场、强迫游泳实验结果无显著影响;给药4周后,Spadin、SID1900使CUMS小鼠蔗糖水消耗百分比升高,且与对照组无差异,在强迫游泳、悬尾实验中的不动时间缩短;Western blotting检测显示,给药4周后CUMS小鼠突触相关蛋白PSD95、Synapsin 1表达升高.结论:TREK-1阻滞剂SID1900可改善抑郁症状,使突触相关蛋白PSD95、Synapsin 1表达升高,影响突触发生可能是其抗抑郁作用机制之一.

呼吸运动是一种受呼吸中枢调节的节律性活动,中枢化学感受器感受细胞外酸碱度和二氧化碳的浓度变化,将化学信号转化为电信号,传导给呼吸中枢,从而完成呼吸运动调节.钾离子通道是一种位于细胞膜上对钾离子高选择性通透蛋白,这类离子通道在维持细胞内外K+稳态、维持细胞膜静息电位、膜兴奋性以及膜复极化率方面起关键作用,且通过膜电位调控神经元和肌肉兴奋性,并调节神经递质和激素的产生.弱整流型漏钾离子通道家族是近些年新发现的钾离子通道,此类通道为双孔钾离子通道(K2P),K2P依据结构和功能的性质可被划分为6 个亚类:(1)TWIK-1、TWIK-2 和KCNK7;(2)TASK-1、TASK-3 和TASK-5;(3) TREK-1、TREK-2和TRAAK;(4)TASK-2、TALK-1和TALK-2;(5)THIK-1和THIK-2;(6)TRESK[1].酸敏感钾离子通道TASK-1是双孔钾离子通道家族的重要一员,它对缺氧和细胞外液pH变化极为敏感.本文将主要关注酸敏感性钾离子通道TASK-1与呼吸调节的研究进展.

TWIK-related potassium channels (TREK) belong to a subfamily of the two-pore domain potassium channels family with three members,TREK1,TREK2 and TWIK-related arachidonic acid-activated potassium channels.The two-pore domain potassium channels is the last big family of channels being discovered,therefore it is not surprising that most of the information we know about TREK channels predominantly comes from the study ofheterologously expressed channels.Notwithstanding,in this review we pay special attention to the limited amount of information available on native TREK-like channels and real neurons in relation to neuroprotection.Mainly we focus on the role of free fatty acids,lysophospholipids and other neuroprotective agents like riluzole in the modulation of TREK channels,emphasizing on how important this modulation may be for the development of new therapies against neuropathic pain,depression,schizophrenia,epilepsy,ischemia and cardiac complications.

TREK-1是双孔背景钾通道(tow-pore domain K+channel,K2P)成员之一,参与调控细胞静息膜电位等,有着多种功能特性.近年来研究表明,TREK-1在麻醉、疼痛、神经保护和抑郁方面有着极其重要的作用.文章综合国内外TREK-1相关文献,简要概述TREK-1结构、功能、分布和调控,重点介绍TREK-1在上述领域的研究进展.通过进一步阐述TREK-1在麻醉、疼痛、神经保护和抑郁领域的作用,可以更好地认识TREK-1在其中的病理意义,并有助于新药物的开发.

双孔钾离子通道(two-pore domain potassium channels,K2P)是20世纪90年代发现的一类钾离子通道亚家族,其中TREK-1是研究最为广泛的一种K2P亚型.TREK-1广泛存在于机体内,特别是在中枢神经系统中高表达,它的主要作用是控制细胞兴奋性并维持膜电位低于去极化阈值,因此参与调节多种生理和病理过程.TREK-1也是多种疾病潜在的药物作用靶标,很多已上市药物可影响TREK-1的功能,但目前缺少特异性的TREK-1调节剂和以TREK-1为靶点的药物.本文在介绍TREK-1的结构、分布以及调控的基础上,重点介绍近年来TREK-1在神经保护、癫痫、抑郁以及麻醉等方面的药理学研究进展和相关的TREK-1调节剂的研究现状.

目的:观察调节TWIK相关的K+通道1(TREK1)对小鼠海马神经干细胞增殖和脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)表达的影响.方法:从孕10.5 d C57bl/6J小鼠胚胎海马中分离出神经干细胞并培养,待细胞达到70％～80％融合后,对细胞进行慢病毒干预,细胞分为sham组,Ctrl组(转染对照病毒),Plenti-TREK-1组(转染携带TREK1高表达载体病毒)和sh-TREK-1组(转染携带TREK1-shRNA病毒).采用CCK-8法检测病毒干预后3天和7天各组神经干细胞的细胞活力,采用qRT-PCR检测病毒干预后7天各组神经干细胞TREK-1基因表达情况,并通过Elisa检测各组神经干细胞上清液BDNF表达水平.结果:与sham组相比较,(1)Plenti-TREK-1组TREK1基因表达上调,神经干细胞的神经球体积减小,细胞活力降低,细胞增殖减少,细胞上清BDNF水平下降;(2)sh-TREK-1组TREK1基因表达下调,神经干细胞的神经球体积增加,细胞活力增高,细胞增殖增加,细胞上清BDNF水平上调;(3)上述各项指标Ctrl组与sham组之间无统计学差异.结论:神经干细胞的增殖与TREK1通道密切相关,上调TREK-1可以抑制神经干细胞增殖及其BDNF的表达水平;下调TREK-1则可以促进神经干细胞增殖并上调其BDNF的表达水平.

目的 研究枸杞多糖对慢性溃疡性结肠炎活动期小鼠模型结肠组织Trek1 mRNA和蛋白表达的影响.方法 将18只小鼠随机分为正常组、造模组和治疗组,每组6只.正常组小鼠第1～25天给予蒸馏水饮用.造模组和治疗组小鼠为模拟慢性溃疡性结肠炎反复发作,第1～5、第11～15、第21～25天给予含2％葡聚糖硫酸酯钠盐的饮用,第6～10、第16～20天给予蒸馏水饮用.同时,治疗组小鼠在6～25天给予200 mg·(kg·d)-1的枸杞多糖灌胃.各组小鼠于第26 d清晨处死.记录各组小鼠体质量、疾病活动指数(disease activity index,DAI)评分,实时荧光定量PCR和Western blot分别检测结肠中Trek1 mRNA和蛋白的相对表达量.结果 实验第5、10、15、20、25天,造模组小鼠体质量均轻于正常组(P均<0.001),实验第15、20、25天,治疗组小鼠体质量较造模组增加(P均<0.05);实验第5、10、15、20、25天,造模组小鼠DAI评分均高于正常组(P均<0.001),实验第10、15、20、25天,治疗组小鼠DAI评分均低于造模组(P均<0.05);造模组小鼠Trek1 mRNA和蛋白相对表达量低于正常组,治疗组Trek1 mRNA和蛋白相对表达量高于造模组(P均<0.001).结论 枸杞多糖改善慢性溃疡性结肠炎活动期模型小鼠体质量减轻、腹泻及便血等症状,可能与其促进结肠组织Trek1表达有关.

目的:研究慢性不可预知性应激(Chronic Unpredictable Stress,CUS)诱导的抑郁大鼠海马新型双孔钾离子通道亚单元Trek-1及胶质纤维酸性蛋白(Glial Fiber Acidic Protein,GFAP)的表达变化以及氟西汀的干预作用.方法:成年SD大鼠48只,随机选取12只为正常对照组,其余采用慢性不可预知性应激建立慢性应激抑郁模型.21d后随机分为CUS组、氟西汀低剂量组,氟西汀高剂量组;采用糖水偏爱实验、旷场试验评定大鼠抑郁水平;采用荧光实时定量聚合酶链反应测定大鼠海马Trek-1、GFAPmRNA表达,TUNEL染色观察海马神经元凋亡.结果:造模后,CUS组、氟西汀低、高剂量组糖水消耗、糖水偏爱、垂直运动次数和水平运动次数明显低于对照组;干预后,CUS组以上指标明显低于对照组,氟西汀低、高剂量组经治疗后以上指标高于CUS组及干预前,但仍低于对照组.CUS组细胞凋亡率、Trek-1 mRNA表达显著升高,GFAPmRNA表达下降,较对照组相比有统计学意义;氟西汀低、高剂量组海马CA1区细胞凋亡率、Trek-1 mRNA表达下降,GFAPmRNA表达升高,与CUS组相比有统计学意义.结论:氟西汀可能通过改变海马Trek-1、GFAP表达,抑制细胞凋亡改善CUS大鼠抑郁症状.