目的:分析H3K27变异型弥漫性中线胶质瘤（diffuse midline glioma，H3K27-altered，DMG）的临床病理学特征及预后相关因素，并探讨神经营养原肌球蛋白受体激酶（neurotrophic tropomyosin receptor kinase，NTRK）作为DMG的治疗靶点的可行性。方法:收集2016年7月至2021年3月首都医科大学三博脑科医院诊断为DMG的病例样本232例，分析其临床、影像、病理、O 6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化比率、NTRK免疫表达、NTRK基因融合的特点，并对肿瘤发生年龄、部位、组织学分级、NTRK蛋白及基因改变、术后辅助治疗方式在预后方面的意义进行研究。 结果:232例病例（包含原发/复发病例8例，即共有224例患者，男性118例，女性106例），儿童组（≤18岁）98例，成人组（>18岁）126例。儿童组和成人组发病部位分别以脑干（59/98，60.2%）和丘脑（41/126，32.5%）最为多见。影像学上病变多呈现为T1低或等信号，T2高信号，增强信号变化较大，但多数肿瘤无明显增强信号。组织学分级包含2级（9/224，4.0%）、3级（41/224，18.3%）、4级（174/224，77.7%）。肿瘤细胞均弥漫表达H3K27M，而H3K27me3均表达丢失。MGMT启动子甲基化比率较低（1/45，2.2%）。Pan-TRK蛋白阳性率为79.0%（177/224），NTRK1融合阳性率10.0%（5/50）。儿童组和成人组的组织学分级、NTRK蛋白表达、NTRK基因融合比率差异均无统计学意义（ P>0.05）。随访患者159例，其中109例死亡（68.6%），总体生存时间1~55个月，中位生存期12个月。患者预后与年龄、部位、手术方式及术后辅助治疗相关（ P<0.05）。 结论:DMG患者临床预后凶险，成人组和儿童组DMG肿瘤的发病部位、预后存在差异。NTRK1基因融合在DMG中占比达10.0%，提示TRK抑制剂可以作为DMG治疗的一个新选择。

目的:探讨甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）中NTRK基因变异频次，分析免疫组织化学法检测TRK蛋白预测NTRK基因融合变异的可行性。方法:收集2017年6月至2020年6月深圳市人民医院病理科存档的848例PTC组织样本，其中男性242例，女性606例，患者年龄范围9~83岁。利用免疫组织化学检测848例PTC组织中TRK的表达情况；利用基于DNA的下一代测序检测150例PTC中NTRK融合变异。结果:免疫组织化学检测TRK阳性病例120例，下一代测序检测发现NTRK融合病例13例，PTC中NTRK融合频次为1.5%（13/848）。免疫组织化学检测PTC中NTRK融合的灵敏度和特异度分别为100%和21.9%，免疫组织化学检测弱阳性、中等阳性和强阳性的特异度分别为23.8%、76.9%、93.8%；预测NTRK基因融合的特异度随免疫组织化学染色强度增加而增加；在BRAF V600E阴性的样本中，免疫组织化学检测TRK弱阳性和中等阳性的特异度提升至62.5%和96.8%。下一代测序检测出EML4、ETV6、CDH1、GJD2、TPR、TFG和SQSTM1 7种融合伴侣基因。结论:PTC中存在较低的NTRK基因变异频次；免疫组织化学检测TRK可用作PTC中NTRK融合变异的筛查方法；提高免疫组织化学染色阳性细胞数阈值、染色强度或结合BRAF V600E阴性检测结果可进一步提高检测的特异度。

目的:探讨恶性孤立性纤维性肿瘤（malignant solitary fibrous tumor，MSFT）伴有异源性骨肉瘤成分的临床病理学特征。方法:收集福建省立医院病理科2007年1月至2022年5月MSFT伴有异源性骨肉瘤成分2例，分析其临床病理及分子病理特征。结果:例1，女，62岁；例2，女，55岁。2例表现为梭形细胞肿瘤，细胞中至重度异型性，核分裂象易见，可见地图样坏死，2例部分区域见小圆细胞及骨肉瘤成分，例2见软骨肉瘤成分。免疫组织化学：瘤细胞表达bcl-2、CD34、Pan-TRK及STAT6，CD99细胞质弱阳性，SATB2骨母细胞阳性，SOX9及S-100蛋白软骨阳性。基因检测：例1经二代测序检测见NAB2-STAT6融合基因及TP53基因体系突变；例2检测到STAT6基因重排及TERT启动子突变。结论:MSFT伴有异源性骨肉瘤成分罕见，容易误诊，需结合临床影像、病理明确诊断。

患者女，34岁，因“饭后剑突下阵发性疼痛5 d”来诊。入院查体上腹正中深压痛。影像学检查：上腹部增强CT（图1）：胰头部见团块状软组织密度影，呈不均匀强化，边界欠清，最大截面约59 mm×49 mm。考虑神经内分泌瘤可能，肝门区见肿大淋巴结，直径约19 mm。拟行胰头十二指肠切除术。术中探查胰头、颈部可扪及6 cm×5 cm质硬肿块，侵犯胃后壁，胰体、尾部见多枚质硬肿块直径约1 cm，切除胰头及胰体肿瘤分别送术中冰冻示：（胰腺）梭形细胞恶性肿瘤，核分裂象易见，形态学倾向间叶源性。进一步与家属沟通后，决定行全胰腺+十二指肠切除术。手术顺利，术中出血约600 ml。术后病理：（肉眼下）切面见一处灰白灰红肿物，范围约65 mm×50 mm，质软，半胶冻状，胰腺周围见肿大淋巴结，直径约22 mm。组织病理（图2）：（胰腺）梭形细胞间叶源性恶性肿瘤，肿瘤由交替分布的细胞丰富区及稀松区组成，可见血管外皮瘤样、波浪状及条束状区域，肿瘤细胞密度高，异型性明显，核分裂像易见（热点区可达6个/HPF），形态学首先倾向于恶性孤立性纤维性肿瘤（SFT），侵透胰腺被膜，侵达胃及十二指肠浆膜层，胰腺周围见卫星结节（3枚，直径约16 mm），十二指肠、胃、胰腺、胆管等切缘均未累及。送检淋巴结内未见肿瘤转移。免疫组化：CD31（+），CD34（-），Ki-67（+，约50%），STAT6（-），Bcl-2（-），CD99（-），S100（-），CD117（-），CD21（-），SMA（-），Dog-1（-），TLE1（-），pan-TRK（-），CKpan（-），ALK（5A4）（-），HMB45（-），Fli-1部分弱（+），ERG散在弱（+）。术后随访16个月，规律用药，患者恢复良好。

目的:探讨涎腺分泌性癌（secretory carcinoma of salivary gland，SCSG）的临床表现、病理学特征、分子特征、鉴别诊断及预后。方法:收集2017年1月至2019年12月郑州大学第一附属医院病理科确诊的12例SCSG，从组织学形态、免疫组织化学（EnVision法）及分子检测多方面研究分析。结果:12例SCSG患者男女各6例，年龄12~67岁，中位年龄41.5岁，11例病变位于腮腺，肿瘤直径0.8~5.5 cm，临床上均以缓慢生长的无痛或压痛性肿块为首发症状，所有患者均行手术切除，其中5例接受了术后放化疗，1例出现局部复发。病理组织学上，肿瘤以微囊状、实性或管状结构为主，伴有独特腔内均质分泌物。免疫组织化学上，12例均弥漫表达细胞角蛋白（CK）7、乳腺球蛋白、GATA-3和S-100蛋白，10例表达pan-Trk，9例灶性表达SOX-10，Ki-67阳性指数5%~20%。分子检测上，有11例存在ETV6基因断裂/融合。结论:SCSG是一种较为罕见的低度恶性涎腺肿瘤，具有典型组织学形态和免疫表型，pan-Trk免疫组织化学可能与NTRK融合相关，ETV6-NTRK3基因重排不仅有诊断意义，同时Trk靶向治疗也有望在临床治疗中发挥更大的作用。

报告1例NTRK3-C22orf34基因融合的成人梭形细胞肉瘤。男，35岁，入院7个月前无明显诱因出现右大腿外侧肿胀，不伴活动受限。结合患者病史、影像学结果、组织形态、免疫组化特点及分子表型特点，诊断为 NTRK3-C22orf34基因融合的成人梭形细胞肉瘤。接受肿瘤切除手术，未行药物靶向治疗。随访至肿瘤切除后8个月，无瘤生存。近年来，神经酪氨酸激酶受体3（neurotrophic tyrosine kinase receptor 3，NTRK3）基因融合的成人梭形细胞肉瘤数量逐年增加，由于此类肿瘤形态多样且数量较少，多数肿瘤依据HE切片难以确诊。随着高通量测序在软组织肿瘤中的广泛应用， NTRK融合基因的梭形细胞肿瘤的诊断难度降低。本例患者高通量测序显示DNA测序发现明确或潜在临床意义变异有 NTRK3-C22orf34（突变丰度5%）基因融合合并 BRCA1（突变丰度15%）重排， CDKN2A、 TP53基因缺失。对 NTRK融合基因的梭形细胞肿瘤，特别是肉瘤的形态谱系至今仍然在不断更新。 NTRK融合基因梭形细胞肿瘤的治疗以手术切除为主，联合原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）抑制剂治疗。继发性或获得性耐药性的出现主要与激酶结构域相关的点突变有关，突变可能会降低TRK抑制剂的疗效。

目的:探讨NTRK3重排甲状腺乳头状癌（PTC）的临床病理学特征、诊断和鉴别诊断。方法:收集2015年1月至2020年1月福建省立医院南院诊断的BRAF V600E阴性的PTC病例174例。对这些病例行免疫组织化学染色和荧光原位杂交（FISH）检测，筛选出NTRK3重排PTC的病例。总结确诊病例的临床资料、病理学特征、免疫组织化学特点及分子病理学改变。同时复习相关文献，并对癌症基因组图谱（TCGA）相关PTC病例进行分析和总结。结果:共确诊3例NTRK3重排PTC，患者均为女性（年龄26、49和34岁）。镜下观察：2例呈多结节状浸润性生长，除1例主要为滤泡结构，其余2例均具有滤泡、乳头及实性混合结构。3例可见典型的PTC细胞核特征，并具有一定的核异质性，胞质透亮或嗜酸性，其中2例可见肾小球样小体形成。肿瘤背景均呈淋巴细胞性甲状腺炎改变，间质见沙砾体形成。并见淋巴结转移、脉管癌栓和被膜外侵犯等侵袭性特征，但均未见明确凝固性肿瘤坏死和核分裂象。免疫组织化学表达甲状腺转录因子1（TTF1）和pan-TRK，不表达S-100蛋白和Mammaglobin，FISH均检测到NTRK3重排。复习并分析相关文献及TCGA数据集病例显示了相似的结果。结论:NTRK3重排PTC是一种罕见的PTC类型，因临床病理学特征不明显很容易漏诊、误诊，需要借助免疫组织化学染色pan-TRK，FISH甚至二代测序等技术明确诊断。对BRAF V600E阴性病例进行pan-TRK免疫组织化学染色具有很好地快速筛查作用。随着pan-TRK抑制剂出现，他们的识别可以帮助改善诊断和预后，并确定适当的治疗方法。

p75神经营养因子受体(p75 neurotrophin receptor, p75 NTR)为肿瘤坏死因子受体超家族成员，通过与原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase, Trk)受体相互作用或与神经营养因子结合，介导多种复杂的信号转导通路，诱导突触生长和影响细胞存亡。急性脑缺血后，p75 NTR与神经生长因子前体(pro-nerve growth factor, proNGF)、分拣蛋白(sortilin)等多种效应因子结合，进而激活下游凋亡信号分子，导致神经元死亡。因此，阐明p75 NTR在急性脑缺血中介导神经元凋亡的通路及其分子机制对于研发急性脑缺血的新型治疗药物具有重要意义。

随着精准医学的发展，针对儿童晚期恶性实体瘤的免疫治疗和分子靶向药物治疗已开始应用于临床。以原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin-receptor kinase，TRK)抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼为代表的靶向治疗药物对各类神经营养因子受体酪氨酸激酶(neurotrophin tyrosine receptor kinase，NTRK)基因融合阳性表达的儿童晚期恶性实体瘤具有较高的有效性和安全性，标志着"儿童泛肿瘤靶向药物时代"的到来。本文旨在介绍此类药物的作用机制及其临床应用研究进展。

目的:探讨胃肠道原发的具有NTRK重排的梭形细胞肿瘤（NTRK-rearranged spindle cell neoplasms，NTRK-RSCN）临床病理学特征、免疫表型、分子病理特点、鉴别诊断以及临床预后。方法:收集2019—2022年郑州大学第一附属医院病理科2例及郑州市中心医院1例NTRK-RSCN病理标本，分析其临床资料、组织病理学特点、免疫组织化学染色特征及预后，应用荧光原位杂交法（FISH）及二代测序检测NTRK基因重排情况，复习相关文献并进行探讨。结果:患者中2例男性，1例女性，年龄分别为17、47、62岁；3例肿瘤分别位于十二指肠、升结肠及降结肠。大体上，肿瘤最大径分别为2.5、5.0、10.0 cm，均为隆起型肿物，切面灰白、质韧，其中1例可见坏死。镜下观察：肿瘤主要位于黏膜下及固有肌层间，由形态较一致的梭形/卵圆形细胞组成，呈条束状或席纹状排列，1例肿瘤细胞间穿插脂肪细胞及胶原纤维；梭形细胞呈轻到中度异型，胞质稍嗜酸，核仁不明显，1例高级别肿瘤可见坏死及核分裂象。3例肿瘤细胞均不同程度表达CD34、S-100及pan-TRK蛋白。FISH检测结果显示3例均具有NTRK基因断裂，其中2例NTRK2基因发生断裂，1例NTRK1基因发生断裂。患者术后均恢复良好，尚无复发。二代测序检测了2例，其中1例出现LMNA：：NTRK1基因融合，另1例出现STRN：：NTRK2基因融合。结论:发生在胃肠道的NTRK-RSCN在组织形态学上变异较大，且与多种软组织肿瘤存在形态学重合，诊断时要注意鉴别；熟悉其组织形态学特征，并结合相应的免疫组织化学和分子病理检测，可避免误诊，并为临床提供治疗靶点。