Wolfram综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传神经退行性疾病，其主要临床特征为尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和感音神经性耳聋。绝大多数患者由 WFS1基因突变导致， CISD2基因可引起另一种表型特征的Wolfram综合征，称为Wolfram综合征2型。该病预后差，病死率高，60%的患者在35岁前死亡。虽然目前尚无有效的方法能够延迟、停止或逆转其进展，但规范的临床监测及支持性护理有助于改善患者症状，提高生活质量。现就Wolfram综合征的发病机制、临床特征、诊断及新的治疗方法进行详细阐述。

2例1型糖尿病青少年患者分别于2018年和2019年参加上海市儿童青少年糖尿病眼病研究项目中确诊Wolfram综合征。既往1型糖尿病病史分别为12年和4年。视神经萎缩史分别为8年和4年。眼部检查示双眼晶状体轻度后囊膜型白内障，视神经萎缩。光学相关断层扫描检查显示，2位患者双眼视神经下方脉络膜厚度降低，视网膜神经纤维层厚度显著降低，视盘区及黄斑区血流密度及血管密度明显下降，电生理检查示振幅下降明显，视野检查呈双眼熄灭型。临床诊断为Wolfram综合征，随访中。如果1型糖尿病儿童及青少年最佳矫正视力下降且低于0.6，除常规眼科检查外，建议其早期进行视神经区域脉络膜厚度、视网膜神经纤维层厚度、视网膜血流、视网膜电图以及视野检查。有条件者建议行WFS-1基因测序检查。

本文报道了2019年4月至2020年10月收治的3例以“1型糖尿病”为首发症状，随后出现视乳头萎缩、尿崩症或听力下降等表现的Wolfram综合征患者，基因检测均携带WFS1纯合突变，对家系成员进行验证明确诊断。以“Wolfram综合征”为关键词在CNKI、万方数据库和Pubmed检索，筛选出目前国内外报道48例中国患者（包括本文3例），其中仅14例行基因检测，总结分析发现，Wolfram综合征累及多个系统，糖尿病及视神经萎缩大多出现在10岁以内，而诊断年龄多在11~20岁，发病年龄较早，误诊率及漏诊率高。因此临床上对儿童及青少年出现任何两种及以上症状者应尽可能进行基因筛查，及早诊断。

目的:探究一个综合征型耳聋家系的致病基因变异类型，明确可能的遗传学病因。方法:应用高通量测序技术对一个综合征型耳聋家系中的先证者(听力下降合并视神经萎缩和高血糖)进行415个遗传性耳聋相关基因的序列检测，使用Sanger测序法对高通量测序结果进行验证，并对先证者父母和胎儿进行检测。结果:先证者基因组DNA中检测到2个与Wolfram综合征1型耳聋相关的 WFS1基因c.2389G>A(p.Asp797Asn)(已知致病)杂合变异和c.2345C>T(p.Pro782Leu) (疑似致病，PM2+PM3+PP1+PP3+PP4，尚未见报道)杂合变异，先证者父母听力正常，分别为 WFS1基因c.2389G>A杂合变异和c.2345C>T杂合变异携带者。胎儿携带 WFS1基因复合杂合变异，发展为与先证者同样的综合征型耳聋患者的可能性大。 结论:该家系为一个罕见的Wolfram综合征1型耳聋家系， WFS1基因复合杂合变异是该家系耳聋发生的遗传学病因，可以根据 WFS1基因的两个变异对家系进行遗传咨询和产前诊断。

患者，男，24岁，因双眼视力缓降10余年，于2023年5月11日就诊于山东中医药大学第一附属医院眼科。2013年患者（14岁）自觉双眼视力下降，就诊于外院，右眼裸眼视力（UCVA）0.25，最佳矫正视力（BCVA）0.8；左眼UCVA 0.25，BCVA 0.6。双眼眼压处于高线临界值。当时外院眼底照相示：双眼各象限视盘边沿均明显变窄，神经纤维层受损。初步诊断：青光眼待排。给予降眼压滴眼液，后续视力无明显改善。2018年患者（19岁）因口干、多饮、消瘦2个月余，就诊于外院，考虑为"1型糖尿病"所引起的"糖尿病酮症酸中毒"，后行胰岛素抗体检查，抗谷氨酸脱羧酶抗体（Glutamic acid decarboxylase antibody，GADA）阳性，更正诊断为"成人隐匿性自身免疫糖尿病"。2023年患者（24岁）及其父母行高通量基因检测，核基因分析结果：患者 WFS1基因有2个杂合变异点c.2020G>A（p.Gly674Arg）和c.2654C>T（p.Pro885Leu）；患者母亲c.2020G>A（p.Gly674Arg）杂合变异；患者父亲c.2654C>T（p.Pro885Leu）杂合变异。

目的:研究由WFS1 基因突变所导致的常染色体隐性遗传Wolfram综合征的临床特征和遗传学背景.方法:应用临床检查,基因分析和生物信息学方法研究一常染色体隐性遗传Wolfram综合征家系.结果:发现先证者及哥哥患糖尿病、色弱及视神经病变,此外其兄患尿崩症.全外显子组分析显示在兄弟二人的WFS1 基因 8 号外显子存在两种杂合变异,即c.941G＞A(p.W314X)和c.2309T＞G(p.F770C),并在该家系中与临床表型共分离.结论:WFS1 基因的复合杂合突变与该家系Wolfram综合征相关,其中c.941G＞A(p.W314X)尚未见报道.

Wolfram syndrome 1(WFS1)基因编码内质网的跨膜糖蛋白Wolframin,该蛋白在膜的运输、分泌、加工及调控内质网钙稳态等方面有重要的生理功能.Wolfram综合征是由WFS1基因突变引起的常染色体隐性遗传病,以青少年糖尿病和视神经萎缩为主要症状.除特殊类型糖尿病外,WFS1基因的单核苷酸多态性还与1型和2型糖尿病发病相关.WFS1基因很可能是通过影响未折叠蛋白反应、内质网钙稳态等内质网应激相关通路以及胰岛素分泌颗粒等多种途径而影响糖尿病的发生.

WFS1相关Wolfram综合征1型(WS1)是一种罕见常染色体隐性遗传的神经退行性疾病,以青少年发病的糖尿病、视神经萎缩、尿崩症和感音神经性耳聋为4大典型症状.基因检测结合临床表现对确诊WS1至关重要,目前缺少有效的治疗手段,但早期干预、综合防控对延缓WS1进展具有重要意义.本文从遗传学与临床这2方面的最新进展对WS1做一综述.

1例主诉为双眼视物模糊2年患者就诊于眼科.既往1型糖尿病病史12年.眼部检查示双眼晶状体混浊,双眼视神经萎缩,行双眼超声乳化白内障吸除+人工晶状体植入术后视力提高.4年后患者出现听力下降,基因检测显示WFS1基因突变,确诊为Wolfram综合征.

本文报告我们所见幼年型糖尿病合并耳聋和贫血（不完全的Wolfram综合征）1例及其家系调查情况。