目的:研究先天性视网膜劈裂症(XLRS)一家系的临床表型及分子遗传学特点，并确定相关基因突变。方法:采用家系调查研究，收集2021年8月在厦门大学附属厦门眼科中心就诊的汉族XLRS一家系，对其临床特征及系谱进行分析。所有患者及变异位点携带者均接受全面的病史采集和眼科常规检查，包括视力、非接触式眼压计、裂隙灯显微镜、直接检眼镜及光学相干断层扫描检查；先证者和部分患者接受医学验光、眼底照相或广角眼底照相、视网膜电图检查。采集该家系成员外周静脉血标本，并对先证者样本行全外显子组测序(WES)分析。针对WES筛选突变位点，通过Sanger测序对家系成员的其他患者及正常人进行扩大验证。采用CADD、FATHMM等生物信息学工具分析变异位点致病性。结果:该XLRS家系共3代8人，符合XLRS临床诊断者共3例，均为男性，先证者母亲为相关基因携带者，表型正常者5人。家系中无近亲结婚史，且为隔代发病，符合X连锁隐性遗传方式。所有患者均无全身病史和其他异常表现，眼部病变共同特征为自幼双眼视力差，先证者及其胞弟表现为黄斑区劈裂呈轮辐状，先证者外公表现为视网膜神经纤维层萎缩。遗传学分析发现，该家系中所有患者均存在已知的 RS1基因上的1个半合子变异c.214G>C：p.Glu72Gln，先证者母亲在该位点为杂合变异，其余表型正常成员在该位点为野生型。经生物信息学分析，预测该位点为有害变异，很可能致病。 结论:RS1基因c.214G>C：p.Glu72Gln半合子变异，可能为该XLRS家系所有患者的致病变异，均表现为轻型XLRS。

腺相关病毒载体（AAV）是目前最重要的病毒工具，已在基因治疗领域得到广泛应用；因其具有体积小、无包膜、无致病性等特点，故而是治疗遗传性视网膜疾病的主要手段之一。目前针对原癌基因酪氨酸激酶基因治疗视网膜色素变性、ND4基因治疗Leber遗传性视神经病变以及Rab伴随蛋白-1基因治疗无脉络膜症的临床试验均发现约一半的患者视力改善。针对AAV基因治疗Leber先天性黑矇、X连锁视网膜劈裂症、全色盲以及老年性黄斑变性的临床试验也正在开展。而关于Stargardt病、Usher综合征、真性小眼球的AAV基因治疗尚在动物实验或理论阶段。目前AAV基因治疗主要用于隐性遗传性视网膜疾病，对于显性遗传性视网膜疾病需采用成簇规律间隔的短回文重复序列及其相关蛋白9技术等来干预。对于遗传性视网膜疾病的治疗，这将是一个重要且复杂的系统性工程，需投入更多人力物力共同参与和研究，期待在不久的将来能有大的突破。

目的:探讨一个X连锁先天性视网膜劈裂症家系的遗传学病因。方法:收集X连锁先天性视网膜劈裂症家系临床资料，采用聚合酶链式反应和Sanger测序法筛查先证者 RS1基因外显子及其侧翼序列的变异位点，采用限制性片段长度多态性聚合酶链式反应分析家系成员和100名无关正常人的相应位点，应用生物信息学方法预测该变异位点致病性。 结果:该家系中的患者均有 RS1基因c.458T>G (p.Val153Gly)变异，家系内正常人及无关正常对照者不含该变异，携带者存在杂合变异，生物信息学分析表明该变异具有致病性。 结论:RS1基因c.458T>G(p.Val153Gly)变异可导致X连锁先天性视网膜劈裂症。

目前，一些遗传性视网膜疾病的突变基因已经得到确认，但仍缺乏有效的治疗方法。成簇规律间隔短回文重复序列(CRISPR)和CRISPR相关蛋白(CAS)系统可以通过非同源末端连接及同源定向修复的方式编辑人类基因组DNA，其为遗传性视网膜疾病的治疗提供了更多的可能性。CRISPR/Cas9不仅可以纠正遗传性疾病患者来源特异性诱导多能干细胞(iPSCs)的突变基因，随后分化为视网膜相关的细胞，进而实施细胞治疗；其也可以通过载体传递至体内，直接作用于靶细胞实现体内基因编辑。CRISPR/Cas9基因编辑技术在遗传性视网膜疾病中的应用主要集中在视网膜色素变性、遗传性X连锁青少年视网膜劈裂症、Leber先天性黑矇10型等疾病中，其中体外应用CRISPR/Cas9治疗LCA10已经进入临床试验阶段。本文对CRISPR/Cas9基因编辑技术的作用机制、研究进展，以及其在遗传性视网膜疾病中的应用进展进行综述。

目前,一些遗传性视网膜疾病的突变基因已经得到确认,但仍缺乏有效的治疗方法.成簇规律间隔短回文重复序列(CRISPR)和CRISPR相关蛋白(CAS)系统可以通过非同源末端连接及同源定向修复的方式编辑人类基因组DNA,其为遗传性视网膜疾病的治疗提供了更多的可能性.CRISPR/Cas9不仅可以纠正遗传性疾病患者来源特异性诱导多能干细胞(iPSCs)的突变基因,随后分化为视网膜相关的细胞,进而实施细胞治疗;其也可以通过载体传递至体内,直接作用于靶细胞实现体内基因编辑.CRISPR/Cas9基因编辑技术在遗传性视网膜疾病中的应用主要集中在视网膜色素变性、遗传性X连锁青少年视网膜劈裂症、Leber先天性黑矇10型等疾病中,其中体外应用CRISPR/Cas9治疗LCA10已经进入临床试验阶段.本文对CRISPR/Cas9基因编辑技术的作用机制、研究进展,以及其在遗传性视网膜疾病中的应用进展进行综述.

遗传性视网膜疾病(IRDs)属于难治性眼科疾病,基因疗法正在成为一种治疗IRDs的新方法.目前至少有26个相关的基因疗法临床试验正在进行或将要开展,至少涉及不同类型IRDs的16个突变基因,如常染色体隐性遗传的视网膜色素变性(RP,MERTK突变)、无脉络膜症(CHM突变)、青少年黄斑变性(ABCA4突变)、Usher综合征1B亚型(Myo7a突变)、X性连锁先天性视网膜劈裂症(RS1突变)、线粒体相关Leber遗传性视神经病变(ND4突变)、全色盲(CNGA3突变和CNGB3突变)、性连锁遗传RP(RPGR突变)等.新生血管性年龄相关性黄斑病变的基因治疗以及适用于晚期RP患者的、利用异种成视力基因再造感光细胞的光遗传基因治疗也已进入临床试验阶段.采用腺相关病毒(AAV)介导的基因载体治疗对由较小基因突变造成的隐性IRDs,特别是原发病灶在视网膜色素上皮(RPE)细胞和视细胞的IRDs具有较好的疗效,有可能成为将来的首选治疗方案.关于针对常染色体显性遗传性IRDs或较大基因突变引起的隐性IRDs的基因编辑技术动物实验研究也取得了进展,即将进入临床试验阶段.近年来,以RNA治疗为基础的寡核苷酸疗法对目前不适于AAV载体基因治疗的大基因突变所致IRDs也显示出较好的疗效.相关疗法的临床研究值得关注,应用不同生物疗法造福于中国IRDs患者的新时代正在到来.