发病率逐年增高的代谢性疾病对人们的生命安全造成极大威胁,寻找治疗代谢性疾病的有效靶点成为了亟待解决的问题.humanin(HN)是一种由线粒体DNA转录翻译的具有24个氨基酸的线性多肽,过去的研究表明它具有神经细胞保护作用.近年来的研究发现HN与机体的糖脂代谢调节密切相关,并且在动物实验中使用HN或HN类似物可以有效治疗多种代谢性疾病.因此,本文回顾了HN的基础生物学功能与信号传导机制,并系统全面地总结了HN在2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、动脉粥样硬化和多囊卵巢综合征中的作用机制与治疗效果,旨在探讨HN作为代谢性疾病防治靶点的潜力.

目的:探讨S14G-humanin(HNG)对淀粉样前体蛋白( APP)/早老蛋白-1( PS1)双转基因小鼠空间学习记忆能力和海马神经元自噬功能的影响。 方法:将16只 APP/ PS1双转基因小鼠按随机数字表法分为模型组、HNG治疗组，每组8只；另取8只C57BL/6J小鼠作为对照组。对照组和模型组小鼠每天腹腔注射0.5 mL双蒸水，HNG治疗组小鼠每天腹腔注射0.5 mL HNG(50 μg/kg)。连续注射4周后采用Morris水迷宫实验检测各组小鼠的空间学习记忆能力，采用Western blotting、RT-PCR实验分别检测各组小鼠海马泛素化激酶1(ULK1)、P62、兔抗微管相关蛋白1轻链3(LC3)Ⅱ、LC3Ⅰ及组织蛋白酶D蛋白和mRNA的表达，采用免疫组化染色检测各组小鼠海马神经元β淀粉样蛋白(Aβ)的沉积。 结果:Morris水迷宫实验显示对照组、HNG治疗组、模型组小鼠的逃避潜伏期依次延长，穿梭原平台所在象限次数依次减少，差异均有统计学意义( P<0.05)。Western blotting、RT-PCR检测显示对照组、HNG治疗组、模型组小鼠海马ULK1蛋白和mRNA的表达依次减少，P62蛋白和mRNA的表达依次增加、LC3Ⅱ蛋白/LC3Ⅰ蛋白和 LC3ⅡmRNA/ LC3ⅠmRNA值依次增加、组织蛋白酶D蛋白和mRNA的表达依次减少，差异均有统计学意义( P<0.05)。免疫组化染色检测显示对照组、HNG治疗组、模型组小鼠海马神经元Aβ阳性表达依次增加，差异均有统计学意义( P<0.05)。 结论:HNG可提高 APP/ PS1双转基因小鼠海马神经元的自噬活性，减少脑内Aβ的沉积，从而改善小鼠的空间学习记忆能力。

线粒体是细胞的"能量工厂"，其功能受细胞核及线粒体双重遗传学机制严格调控。随着年龄增加，线粒体基因组复制错误及氧化损伤积累、表观修饰模式改变，造成衰老相关线粒体功能障碍。上述机制在年龄相关性黄斑变性(AMD)的发生和发展中发挥着重要作用。衰老相关线粒体遗传物质改变发生于视网膜色素上皮(RPE)及神经视网膜细胞中，影响细胞能量代谢及功能活性，介导RPE氧化应激、溶酶体损伤及炎性凋亡等多个病理过程，并最终导致RPE功能障碍、视网膜沉积物及炎症微环境形成。针对线粒体遗传学的保护性干预是AMD早期预防和治疗的新思路，线粒体衍生肽Humanin等新靶点正在被广泛研究。本文对线粒体遗传学机制与AMD疾病进展相关研究进行综述，为探讨AMD的病理机制和防治策略提供新的思路。

线粒体肽在胶质母细胞瘤扩散中的作用仍然知之甚少.在一项研究关于胶质母细胞瘤进展的机制研究中,发现一种线粒体来源的肽Humanin,通过激活整合素αV(ITGAV)-TGFβ(TGFβ)信号轴,在胶质母细胞瘤进展中起了重要作用.

线粒体是细胞的"能量工厂",其功能受细胞核及线粒体双重遗传学机制严格调控.随着年龄增加,线粒体基因组复制错误及氧化损伤积累、表观修饰模式改变,造成衰老相关线粒体功能障碍.上述机制在年龄相关性黄斑变性(AMD)的发生和发展中发挥着重要作用.衰老相关线粒体遗传物质改变发生于视网膜色素上皮(RPE)及神经视网膜细胞中,影响细胞能量代谢及功能活性,介导RPE氧化应激、溶酶体损伤及炎性凋亡等多个病理过程,并最终导致RPE功能障碍、视网膜沉积物及炎症微环境形成.针对线粒体遗传学的保护性干预是AMD早期预防和治疗的新思路,线粒体衍生肽Humanin等新靶点正在被广泛研究.本文对线粒体遗传学机制与AMD疾病进展相关研究进行综述,为探讨AMD的病理机制和防治策略提供新的思路.

目的 探讨[Gly14]-Humanin(HNG)预处理对局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠氧化应激及神经细胞凋亡的影响.方法 采用改良的Zea-longa法建立大鼠大脑中动脉阻塞再灌注损伤模型.96只雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、生理盐水组和HNG组.HNG组大鼠造模前3天给予5 μL HNG(100 nmol/mL),股静脉注射,连续3天,每天1次;假手术组与生理盐水组给予5 μL生理盐水,缺血3 h再灌注24 h后,采用Zea-longa 5分法对各组大鼠进行神经功能缺损评分(NDS);检测脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)活性、谷胱甘肽(GSH)及丙二醛(MDA)含量;原位末端标记法观察脑组织细胞凋亡情况.结果 假手术组、模型组、生理盐水组和HNG组NDS的中位数(四分位数间距)分别为0(0)、1.5(1)、3(1)和3(1)分,假手术组NDS低于其他3组,HNG组NDS低于模型组和生理盐水组(均P<0.05).与假手术组大鼠比较,模型组、生理盐水组及HNG组大鼠脑组织SOD活性[分别为(11.65± 1.66)、(12.15±1.56)和(19.43±1.47)U/mL]及GSH水平[分别为(8.84±1.23)、(7.51±1.16)和(11.17±1.67) mg/L]均降低,MDA水平[分别为(42.61±1.79)、(40.33±1.24)和(35.39±1.29)nmol/mL]升高(P<0.05);HNG组SOD活性及GSH水平高于模型组及生理盐水组,而MDA水平低于模型组及生理盐水组(均P<0.05).与假手术组[(0.13±0.01)%]比较,模型组、生理盐水组及HNG组凋亡细胞的百分率[分别为(0.59±0.07)%、(0.51± 0.08)%和(0.22±0.03)%]均增多(P<0.05), HNG组大鼠凋亡细胞的百分率低于模型组和生理盐水组(均P<0.05).结论 HNG可能通过增加脑组织SOD活性及GSH水平,抵抗缺血再灌注应激损伤,减少神经细胞凋亡,从而减轻神经功能缺损.

目的 探讨Humanin衍生物([Gly14]-Humanin,HNG)预处理对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤后炎症反应、细胞凋亡的影响及其机制.方法 将96只健康雄性SD大鼠按随机数字法分为HNG组、生理盐水组、模型组及假手术组,每组24只.采用改良的Zea-longa线栓法制备大脑中动脉缺血再灌注损伤模型,HNG组大鼠术前5d给予HNG(2 μl/kg),生理盐水组与假手术组大鼠予0.9％氯化钠溶液(2 ml/kg),均为股静脉注射,1次/d;模型组不作处理.各组大鼠在再灌注24 h后进行神经功能缺损评分(NDS),采用ELISA法测定大鼠脑组织核因子-κB p65(NF-κB p65)及干扰素-(γIFN-γ)水平,原位末端标记染色观察凋亡细胞数及尼氏染色检测健存神经细胞数.结果HNG组、生理盐水组、模型组及假手术组NDS分别为1.5(1.0,2.0)分、3.0(2.0,3.0)分、3.0(2.0,3.0)分和0.0(0.0,0.0)分,假手术组NDS低于另外3组,HNG组NDS低于模型组和生理盐水组(均P＜0.05).与假手术组比较,HNG组、生理盐水组及模型组大鼠的NF-κB p65水平[(13.48±0.85)、(22.15±0.96)、(22.62±0.64)pg/mg],IFN-γ水平[(5.17±0.67)、(10.83±0.34)、(10.81±0.19)pg/mg]及凋亡细胞的百分率[(48.09±7.62)％、(70.19±8.33)％、(69.02±9.07)％]均较高,不重叠高倍镜视野中尼氏小体的数量[(10.57±0.51)、(5.16±0.56)和(5.65±0.98)个]较少,差异有统计学意义(P＜0.05);HNG组大鼠的NDS、NF-κB p65和IFN-γ水平及细胞凋亡率均低于生理盐水组及模型组,尼氏小体数多于生理盐水组及模型组,差异有统计学意义(P＜0.05);HNG组大鼠IFN-γ与NF-κB p65水平呈正相关(r=0.873,P＜0.01).结论 [Gly14]-Humanin可抑制脑缺血再灌注损伤过程中的局部炎症反应、减少细胞的凋亡,从而减轻临床神经功能的缺损.其机制可能与下调脑组织NF-κBp65的释放,进一步减少IFN-y的表达有关.

目的 探讨[Gly14]-Humanin (HNG)预处理对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤后NF-κB p65的抑制和炎症反应、细胞凋亡的影响及其机制.方法 将80只健康雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、生理盐水组及HNG组,每组20只.参照改良的Zea-longa线栓法建立大脑中动脉缺血再灌注损伤模型,假手术组与生理盐水组大鼠于术前5d给予生理盐水(2 ml/kg)股静脉注射,每日1次;HNG组予HNG(2μl/kg),而模型组除正常饲养外术前不接受任何处理.各组大鼠在缺血3h再灌注24 h后进行神经功能缺损评分(NDS),ELISA法测定大鼠脑组织核因子-κB p65(NF-κB p65)及干扰素-γ(IFN-y)水平,HE染色观察缺血区病理学改变,TUNEL法染色观察凋亡细胞数;对HNG组大鼠脑组织IFN-y与NF-κB p65水平作直线相关分析.结果 与假手术组比较,其余3组大鼠的NDS、NF-κB p65及IFN-y水平、细胞凋亡数均升高,差异有统计学意义(P＜0.05);与模型组及生理盐水组比较,HNG组大鼠的NDS、NF-κB p65和IFN-y水平、细胞凋亡数降低,差异亦有统计学意义(P＜0.05);HNG组大鼠IFN-γ与NF-κB p65含量水平呈正相关(r=0.739,P＜0.001).结论 [Gly14]-Humanin可抑制脑组织NF-κB p65的释放,减少IFN-γ的表达,进一步下调脑缺血再灌注损伤过程中的局部炎症反应、减少细胞的凋亡,从而减轻临床神经功能的缺损.

Humanin (HN) is a 24-residue peptide identified from the brain of a patient with Alzheimer's disease (AD). HN has been found to protect against neuronal insult caused by Aβ peptides or transfection of familial AD mutant genes. In order to elucidate the molecular mechanisms of HN neuroprotection, we explored the effects of HN on the association of Bax or Bid with lipid bilayers and their oligomerization in the membrane. By using single-molecule fluorescence and Forster resonance energy transfer techniques, we showed that Bax was mainly present as monomers, dimers and tetramers in lipid bilayers, while truncated Bid (tBid) enhanced the membrane association and tetramerization of Bax. HN (100 nmol/L) inhibited the self-association and tBid-activated association of Bax with the bilayers, and significantly decreased the proportion of Bax in tetramers. Furthermore, HN inhibited Bid translocation to lipid bilayers. HN could bind with Bax and Bid either in solution or in the membrane. However, HN could not pull the proteins out of the membrane. Based on these results, we propose that HN binds to Bax and cBid in solution and inhibits their translocation to the membrane. Meanwhile, HN interacts with the membrane-bound Bax and tBid, preventing the recruitment of cytosolic Bax and its oligomerization in the membrane. In this way, HN inhibits Bax pore formation in mitochondrial outer membrane and suppresses cytochrome c release and mitochondria-dependent apoptosis.

目的 观察[Gly 14]-Humanin(HNG)预处理对局灶性脑缺血再灌注损伤后大鼠神经功能保护及自由基代谢的影响.方法 将96只健康♂ SD大鼠随机分为HNG组、生理盐水组、模型组及假手术组,每组24只.采用改良的Zea-longa线栓法建立大脑中动脉缺血再灌注损伤模型,生理盐水组与假手术组大鼠术前连续5d尾静脉注射5μL生理盐水,每日1次;HNG组给予100 nmol·L-1 HNG 5 μL,而模型组除正常饲养外,术前不接受任何处理.各组大鼠在缺血4.5 h再灌注24 h后进行神经功能缺损评分(NDS),采用干湿质量法检测脑组织含水量、HE染色观察缺血区病理学改变,检测脑组织超氧化物歧化酶(SOD)的活性、谷胱甘肽(GSH)及丙二醛(MDA)的含量水平,原位末端标记染色观察凋亡细胞数,并进行统计学分析.结果 与假手术组相比,其余3组大鼠的NDS、脑组织含水量、SOD的活性及GSH含量水平均降低,而MDA含量水平及细胞凋亡数升高,差异均有统计学意义(P＜0.01).与生理盐水组及模型组相比,HNG组大鼠的NDS、脑组织含水量、SOD的活性及GSH含量水平均升高,而MDA含量水平及细胞凋亡数降低,差异均有显著性(P＜0.05).HNG组大鼠凋亡细胞数与GSH含量水平呈正相关(r=0.462,P＜0.001).结论 HNG预处理减轻脑缺血再灌注损伤过程中的脑水肿,增加脑组织抗氧化物质SOD的活性及GSH含量水平,减少神经细胞的凋亡,从而减轻临床神经功能缺损.