代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是一种以肝脏脂肪蓄积为特征的疾病，是终末期肝病、原发性肝癌、肝移植的重要原因。MAFLD影响了全球约1/4的人口，给公共卫生带来了巨大的负担。遗传因素与环境因素在MAFLD发生发展中共同发挥作用，其中patatin样磷脂酶结构域蛋白3（ PNPLA3）基因rs738409多态性是MAFLD发生发展的决定性遗传因素之一。该文就 PNPLA3基因rs738409多态性在MAFLD发生发展中的作用机制，以及其在MAFLD的预测、诊断及治疗中的应用研究进展进行阐述。

目的:探讨中国东北地区汉族人群patatin样磷脂酶域3（PNPLA3）rs738409及跨膜蛋白6超家族2（TM6SF2）rs58542926基因多态性与原发性肝癌发病的相关性。方法:采用病例-对照研究，纳入521例原发性肝癌患者作为病例组，164名健康人作为对照组。病例组根据病因学分为有及无肝硬化组。采用聚合酶链反应（PCR）方法分别检测PNPLA3 rs738409及TM6SF2 rs58542926两个位点的基因多态性。对计量资料用 t检验、方差分析或 U检验，对计数资料用χ 2检验或Fisher确切概率法。 结果:病例组与对照组相比，PNPLA3 rs738409 G等位基因频率分布存在明显差异（ OR = 1.583， P = 0.001）；进一步分组后显示，除在丙型病毒性肝炎相关性肝癌组中与对照组差异无统计学意义外（ P = 0.161），在其他分组中均存在明显差异（ P值均< 0.05）。与对照组相比，病例组TM6SF2 rs58542926 T等位基因频率明显高于对照组（ OR = 1.759， P = 0.048）。分组后仅合并肝硬化肝癌组CT/TT基因型频率及酒精性相关性肝癌组T等位基因频率与对照组的差异有统计学意义（ P值分别为0.045，0.032）。将病例组按照是否携带PNPLA3 rs738409 G等位基因分成CG/GG与CC组；按照是否携带TM6SF2 rs58542926 T等位基因分成CT/TT与CC组，结果显示，CG/GG与CC组及CT/TT与CC组肝脏酶学指标、白蛋白（Alb）、总胆红素（TBil）、甲胎蛋白（AFP）及空腹血糖水平的差异均无统计学意义。将病例组伴有肝硬化的患者根据Child-Pugh评分分为≥7分组与< 7分组，结果显示，PNPLA3 rs738409 CG/GG型与CC型患者的Child-Pugh评分差异及TM6SF2 rs58542926 CT/TT型与CC型患者的Child-Pugh评分差异均无统计学意义（ P值均> 0.05)。 结论:PNPLA3 rs738409及TM6SF2 rs58542926基因多态性在中国东北地区汉族人群中与原发性肝癌的发生存在相关性。PNPLA3 rs738409及TM6SF2 rs58542926基因多态性在原发性肝癌中对肝脏酶学、Alb、TBil、AFP及空腹血糖等指标没有影响。

目的:探究patatin样磷脂酶域3（PNPLA3）rs738409（C > G）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）rs10929303（C > T）对儿童青少年非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的联合作用，为NAFLD的遗传学研究提供科学依据。方法:选取1 027名7~18岁儿童青少年作为研究对象，由专职人员调查一般情况和既往病史，测量身高、体质量等，进行肝脏B超检查，并采集清晨空腹静脉血，测量血生化指标；提取DNA，对 PNPLA3 rs738409和 UGT1A1 rs10929303进行基因分型。用logistic回归分析2个基因多态性与NAFLD关联及其联合作用。据资料不同采用 t检验、Mann-Whitney U检验或 χ2检验进行统计学分析。 结果:PNPLA3 rs738409的GG基因型和 UGT1A1 rs10929303的CC基因型与儿童NAFLD发生风险增加相关，分别增加89%（ OR = 1.89, 95% CI: 1.11~3.23, P = 0.019）和96%（ OR = 1.96, 95% CI: 1.21~3.17, P = 0.006），且同时携带上述2种基因型者患NAFLD的风险较同时不携带者增加306%（ OR = 4.06, 95% CI: 1.90~8.66, P < 0.001）。 结论:PNPLA3和 UGT1A1二个基因多态性的联合作用可显著增加儿童NAFLD的发生风险，为阐明NAFLD的遗传易感性提供了新的证据。

肥胖除了与代谢相关性疾病有关外,还与多种肿瘤的发生发展有着紧密关系.归纳了肥胖对肝癌发生发展影响的几种作用机制,包括:瘦素、胰岛素样生长因子1、IL-6、TNFα、脂联素等脂肪细胞因子,胰岛素,胰岛素抵抗,氧化应激反应,肠道微生态紊乱,以及含patatin样磷脂酶域3、miRNA、TM6SF2、和JAZF1等基因方面的调节,对其作用机制的研究进展加以综述,以期对肝癌的预防和治疗起到积极的指导作用.

目的 研究二氢姜黄素对非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的预防作用与机制.方法 HepG2细胞经0.5 mmol/L油酸(OA)与二氢姜黄素(0、5、10、20 μmol/L)同时处理24 h后,检测细胞内三酰甘油(TG)、活性氧自由基(ROS)、一氧化氮(NO)含量以及细胞对荧光D-葡萄糖同系物(2-NBDG)的摄取能力;采用RT-qPCR和Western blotting方法检测细胞中糖脂代谢与氧化应激相关基因固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP-1C)、Patatin样磷酯酶结构域蛋3(PNPLA3)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)、磷酸化蛋白激酶B(pAKT)、蛋白激酶B(AKT)和核转录因子Nrf2 (Nrf2)的mRNA与蛋白表达量.结果 与对照组相比,OA处理组细胞内TG、ROS及NO含量明显上升,对2-NBDG的摄取能力降低,SREBP-1C和PNPLA3的mRNA及蛋白表达上调,PPARα、PI3K、pAKT/AKT和Nrf2的蛋白表达下调;与OA处理组相比,OA+二氢姜黄素组细胞内TG与NO含量降低,对2-NBDG的摄取能力升高,SREBP-1C和PNPLA3的mRNA与蛋白表达下调,PPARα、PI3K和Nrf2的蛋白表达及pAKT/AKT上调.结论 二氢姜黄素对体外NAFLD细胞模型的预防作用机制包括:通过抑制脂合成关键基因(SREBP-1C和PNPLA3)及诱导脂氧化关键基因PPARα的表达,预防肝细胞脂堆积;通过上调PI3K的表达及pAKT/AKT水平,缓解胰岛素抵抗,促进肝细胞对葡萄糖的摄取;通过上调Nrf2的表达量,降低细胞内NO含量,缓解肝细胞的炎症反应及氧化损伤.

目的 探讨含patatin样磷脂酶结构域蛋白3(PNPLA3)野生型148I/I及突变型148M/M对人肝癌细胞株HepG2增殖的影响及相关机制.方法 构建PNPLA3148I/I及148M/M慢病毒稳定过表达及阴性对照细胞株即过表达PNPLA3野生型148I/I HepG2细胞、过表达PNPLA3突变型148M/M HepG2细胞和阴性病毒对照(NC)HepG2细胞.细胞增殖/毒性检测试剂盒(CCK8)检测不同细胞株的活力,5-乙炔基-2′脱氧尿苷(EdU)法检测细胞增殖情况,Western印迹检测磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)信号通路的蛋白水平,采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测与增殖相关的PNPLA3代谢产物花生四烯酸(AA)、溶血磷脂酸(LPA),实时荧光定量PCR检测PNPLA3相关增殖指标前列腺素过氧化物合酶2(PTGS2)和过氧化物酶体增殖物激活受体 γ辅助活化因子1α(PGC1α)mRNA表达水平.结果 过表达PNPLA3148M/M组比过表达PNPLA3148I/I组细胞活力高,差异有统计学意义[(98.02±1.29)％比(71.51±2.89)％,P<0.001],与NC相比差异无统计学意义[(98.02±1.29)％比(100±2.61)％,P=0.181].过表达PNPLA3148M/M组细胞增殖活性较过表达PNPLA3148I/I组高,差异有统计学意义(46.46±1.83比35.96±2.65,P=0.001),与NC组相比差异无统计学意义(46.46±1.83比46.64±7.33,P=0.965).过表达PNPLA3148M/M组较过表达PNPLA3148I/I组PGC1αmRNA表达水平,总PI3K、PThr-308蛋白激酶B(PThr-308 AKT)、PSer2448-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PSer2448-mTOR)、PGC1α蛋白表达水平增高,但AA和LPA水平以及PTGS2 mRNA表达水平两组差异无统计学意义.结论 PNPLA3148M/M细胞增殖作用较PNPLA3148I/I强.

目的 探讨PNPLA3、TM6SF2基因多态性及其与吸烟、饮酒交互作用对HBV相关肝癌(hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma,HBV-HCC)的影响.方法 收集2010年1月至2014年3月HBV-HCC患者、慢性乙型肝炎(乙肝)患者(CHB)、肝硬化患者(LC)以及健康体检者的血液标本,应用飞行质谱技术检测patatin样磷脂酶域3(PNPLA3)基因位点rs738409和6号跨膜超家族成员2(TM6SF2)基因位点rs58542926的单核苷酸多态性(SNP).利用在线SNP stats寻找基因多态性的最优赋值方法;检验SNP是否符合哈-温(H-W)遗传平衡定律;采用多分类logistic回归分析PNPLA3和TM6SF2多态性及吸烟、饮酒因素对HBV-HCC的影响,采用叉生分析和二分类logistic回归分析探讨基因-基因、基因-吸烟、饮酒交互作用对HBV-HCC的影响.结果 H-W遗传平衡检验结果显示,CHB组rs738409位点的基因型频率分布不符合H-W遗传平衡定律(x2=11.980,P＜0.005),CHB组rs58542926位点、HBV-HCC组和LC组rs738409和rs58542926位点均符合H-W遗传平衡定律;调整年龄、性别的影响后,与健康体检者相比,HBV-HCC组rs58542926突变的OR=1.659,95％CI:1.026 ～ 2.684,P=0.039.与CHB组相比,HBV-HCC组饮酒的OR=1.680,95％CI:1.121 ～ 2.519,P=0.012.与LC组相比,HBV-HCC组饮酒与吸烟的OR值(95％CI)分别为1.539(1.071 ～ 2.213)和1.453(1.005 ～ 2.099).交互作用分析显示,HBV-HCC组与CHB+ LC组相比,rs738409与rs58542926交互作用的叉生分析相加模型OR=1.548(U=1.885,P=0.029),logistic回归相乘模型OR=1.658(P=0.024);饮酒与rs738409的交互作用叉生分析,饮酒且rs738409突变相加模型OR=1.811 (U=1.965,P=0.024),相乘模型无统计学意义;logistic回归相乘模型吸烟与饮酒的交互作用OR=1.756 (P＜0.001).结论 TM6SF2基因突变、吸烟、饮酒是HBV-HCC的危险因素,PNPLA3与TM6SF2基因都突变、饮酒并且吸烟是HBV-HCC的危险因素.PNPLA3的单基因突变可以减弱饮酒对HBV-HCC的危害.

[目的]探讨patatin样磷脂酶域3基因(patatin-like phospholipase domain-containing3,PNPLA3)rs139051 C＞T多态性与非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)病情进展的影响.[方法]将入院治疗的NAFLD患者130例归入观察组,130例健康志愿者归为对照组,对2组行单核苷酸多态性分型,在共显性和显性模型下评估rs139051C＞T变异与NAFLD的发病、进展的危险因素间的关系.[结果]观察组患者在体质指数、血清胆固醇(cholesterol,TC)、三酰甘油(Triglyceride,TG)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、碱性磷酸酶、谷丙转氨酶(Alanine aminotransferase,ALT)及谷氨酰转肽酶方面均显著高于对照组.rs139051在共显性模型中,相对于正常基因型CC,基因型TC的OR:7.50,95 ％CI=3.00～17.89,基因型TT的OR:3.40,95％CI=1.55～8.05,在对C/T等位基因频率中,等位基因T的变异导致NAFLD患病的OR: 1.99,95％CI=1.20～2.98.在显性模型中,相对于正常基因型CC,TC+ TT基因型,ALT升高、OR(95％CI):2.01 (0.60,7.90);TG:2.23(0.60,9.00);FPG:3.90(1.00,15.12);TC:1.15(0.23,4.15);纤维化积分:4.00(1.14,15.99);肝脏硬度值:5.01(1.22,18.89).[结论]在NAFLD中,TC+ TT基因型与正常CC基因型相比,能增加患病风险,且TC+TT基因型能够增加NAFLD进展危险因素以及肝脏纤维化.

目的 探讨禁食/再喂食后小鼠肝脏Patatin样磷脂酶域蛋白3(PNPLA3)基因启动子核因子-κB(NF-κB)结合区域组蛋白H3K9乙酰化(H3K9ac)水平以及相关去乙酰化酶(HDAC)和乙酰化转移酶(HAT)的变化特点.方法 根据体质量将18只C57BL/6小鼠随机分为3组各6只,分别为自由饮食组、禁食组(夜间饥饿24 h)和再喂食组(饥饿24 h后再自由摄食高蔗糖含量饲料12 h),分别予自由饮食、禁食和禁食后再喂食干预,检测并比较各组肝脏PNPLA3、NF-κB、HDAC(SIRT1、SIRT6)和HAT(GCN5、Elp3)基因表达情况,用染色质免疫共沉淀-定量PCR检测H3K9ac富集水平,并分析H3K9ac与PNPLA3表达的相关性.结果 3组比较,C57BL/6小鼠肝脏PNPLA3、NF-κB基因表达在禁食时下调,再喂食后又上调(P均<0.001).H3K9ac水平变化与PNPLA3变化趋势一致(P均<0.05),相关分析提示两者具有相关性(rs=0.958,P<0.001);禁食组SIRT1和SIRT6表达水平较自由饮食组高,再喂食组两者水平均下降(P均<0.05),与H3K9ac变化趋势相反;GCN5、Elp3表达变化与SIRT1及SIRT6类似(P均<0.05).结论 SIRT1和SIRT6相关H3K9去乙酰化涉及饮食调节NF-κB驱动的PNPLA3的表达.

目的 分析patatin样磷脂酶结构域蛋白3(PNPLA3)rs738409基因多态性与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)遗传易感性的关系.方法 2017年11月～2019年11月我院诊治的162例NAFLD患者和同期体检的100例健康人,采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性检测外周血PNPLA3 rs738409位点多态性.结果 NAFLD组PNPLA3基因rs738409位点GG基因型频率为37.0％,G等位基因频率为58.3％,显著高于健康人(分别为11.0％和34.0％,P<0.05),而GC和CC基因型频率分别为42.6％和20.4％,C等位基因频率为41.7％,与健康人的46.0％、43.0％和66.0％比,差异无统计学意义(P>0.05);73例GG基因型的NAFLD患者血清ALT和AST水平分别为(118.5±20.3)U/L和(85.2±14.7)U/L,显著高于65例GC基因型患者[分别为(93.3±16.4)U/L和(59.6±10.3)U/L,P<0.05]或24例CC基因型患者[分别为(65.9±11.8)U/L和(31.9±5.5)U/L,P<0.05];GG和GC基因型NAFLD患者血清TG水平分别为(2.0±0.5)mmol/L和(1.6±0.4)mmol/L,均显著高于CC基因型NAFLD患者[(1.1±0.2)mmol/L,P<0.05].结论 本研究结果提示PNPLA3 rs738409基因多态性与NAFLD遗传易感性有关,其影响机制有待进一步研究明确.