抗胆碱能药物作为支气管扩张剂在治疗阻塞性气道疾病(包括慢性阻塞性肺疾病和哮喘)方面有着重要作用。抗胆碱能药物分短效抗胆碱能药物(short-acting muscarinic antagonists，SAMA)和长效抗胆碱能药物(long-acting muscarinic antagonists，LAMA)。异丙托溴铵是儿科临床常用的SAMA，经吸入途径给药。异丙托溴铵和短效β 2-肾上腺素能受体激动剂联合使用可以控制不同年龄段不同程度哮喘患者的急性发作。噻托溴铵既是LAMA，又是长效支气管扩张剂，它与M1、M2、M3受体选择性竞争性结合。噻托溴铵可减少Th2细胞因子和气道炎症，降低气道高反应性，抑制气道重塑。该文就抗胆碱能药物在儿童哮喘治疗中的研究新进展进行综述。

β2-肾上腺素受体(β2-AR)激动药作为治疗支气管哮喘(以下简称"哮喘")的一线药物,在临床中广泛应用,然而长期使用可导致β2-AR脱敏,降低其临床疗效,致使部分哮喘患者症状控制欠佳.β2-AR激动药引起β2-AR脱敏的机制主要包括慢速脱敏(与气道黏膜β2-AR密度减小有关)和快速脱敏(与刺激性G蛋白脱偶联机制有关).环磷酸腺苷(cAMP)-蛋白激酶A和cAMP-cAMP激活的交换蛋白信号通路与β2-AR脱敏过程关系密切.糖皮质激素、过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动药、ASM-024、中药单药及成方等与β2-AR激动药联合使用时能改善β2-AR的敏感性,从而更好地控制哮喘症状.

目的:探讨不同同源模板所获得M1毒蕈碱乙酰胆碱受体模型的合理性及可靠性.方法:以牛视紫红素受体、人源β2-肾上腺素受体、M2胆碱受体和M3胆碱受体为模板,分别对M1胆碱受体进行同源建模;采用分子对接获得各M1胆碱受体同源模板与配体的互作模式,并与已报道的M胆碱受体晶体结构进行静态比对,得到最佳M1胆碱受体同源模板;采用分子动力学模拟分析配体与关键残基距离的变化,对M1胆碱受体同源模板进行动态验证.结果:M2胆碱受体与M1胆碱受体的序列相似度较高,为67.9％;以Inactive M2胆碱受体为模板构建的M1胆碱受体(M1Rinactive-M2R)与其他晶体结构间RMSD值的均值最低,为1.39 (A);M1Rinactive-M2R别构位点K392及E397残基侧链与结合口袋距离更近,与配体结合构象更匹配;分子对接结果显示,双位点别构激动剂VU0184670与M1Rinactive-M2R别构结合位点Y85、Y381的距离分别为4.8 (A)、6.8 (A),优于其他模型;分子动力学模拟后,配体与Q177残基的距离由7.4 (A)降至2.9(A),提示配体VU0184670向Q177方向偏转,与文献结果一致.结论:以Inactive M2受体结构为模板构建的M1胆碱受体模型最为合理,更接近M1胆碱受体的晶体结构.本研究为M1胆碱受体药物开发提供重要工具,为其他GPCRs受体同源建模提供创新范式.

目的:研究连翘水煎液对大鼠离体回肠运动的作用.方法:将大鼠离体回肠作为研究对象,以氯化乙酰胆碱、氯化钡(BaCl2)、多巴胺(DA)、肾上腺素(Adr)、硫酸阿托品(Atr)为工具药,利用生物信号采集处理系统,研究连翘水煎液对大鼠离体回肠的作用.结果:连翘水煎液能显著降低正常大鼠离体回肠的自主运动,体现在收缩张力和振幅降低,并呈现明显量效关系.氯化乙酰胆碱和BaCl2能使肠肌收缩,升高其张力和振幅,不同浓度连翘均能拮抗氯化乙酰胆碱和BaCl2造成的肠肌收缩,使其张力和振幅降低,差异有统计学意义(均P<0.05).DA,Adr,Atr能使肠管运动抑制,体现在张力和振幅变小,不同浓度的连翘水煎液均能使DA、Adr和Atr组的张力进一步降低,振幅进一步变小,差异有统计学意义(均P<0.05),表现出对肠管运动的协同抑制作用.结论:连翘对肠管运动具有抑制作用,其机制可能与拮抗M胆碱受体、拮抗钙离子、激动多巴胺受体、激动肾上腺素α和β受体有关,也可能是对肠管的直接抑制作用.

目的 分析四川大学华西医院门诊青光眼患者的抗青光眼药物使用特点.方法 回顾性系列病例研究.从四川大学华西医院信息系统提取四川大学华西医院门诊2015年全年青光眼患者6236例(13693例次)的信息,包括日期、医嘱日期、医嘱名称、诊断、西药费、中药费等.采用Excel 2011软件对门诊青光眼患者的用药情况进行统计分析.结果 (1)四川大学华西医院门诊2015年全年青光眼用药患者13693例次,其中未使用降眼压药物者4247例次,占31.02%(4247/13693).(2)共使用降眼压药物7类14种,用药频次前3位的依次为前列腺素(PG)类衍生物(5847例次)、β-肾上腺素能受体阻滞剂(4207例次)、碳酸酐酶抑制剂(CAI)类(3312例次).(3)在降眼压药物单用或联用中,单药患者占62.41%(5895/9446),其中最常见的是PG类药物,占44.94%(2649/5895);二联用药占28.03%(2648/9446),其中"β-肾上腺素能受体阻滞剂+PG类"应用最多,占27.57%(730/2648);三联用药占7.88%(744/9446),其中"β-肾上腺素能受体阻滞剂+PG类+CAI类"最常见,占46.24%(344/744);四联用药占1.57%(149/9446),其中"β-肾上腺素能受体阻滞剂+α-肾上腺素能受体激动剂+PG类+CAI类"应用最多,占87.25%(130/149);五联用药占0.11%(10/9446).结论 在四川大学华西医院门诊2015年青光眼患者降眼压药物治疗中,单药以PG类最多,PG类药物已成为一线用药;联合用药中,二联用药以β-肾上腺素能受体阻滞剂+PG类最常见,三联用药以β-肾上腺素能受体阻滞剂+PG类+CAI类最常见.(中华眼科杂志,2018,54:189-193)

目的 急性肺损伤(acute lung injury,ALI)及急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是临床常见的急危重症,右美托咪定是高选择性的肾上腺素能受体激动剂,在镇静的同时具有显著的抗炎效应,而其是否具有肺保护效应及其机制有待探讨.本研究旨在观察盐酸右美托咪啶对内毒素(lipopolysaccharides,LPS)肺损伤大鼠模型外周血中炎症介质肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白细胞介素-1p(interleukin-1β,IL-1β)表达的影响,评价盐酸右美托咪定对内毒素性肺损伤的保护作用.方法 选取成年雄性SD大鼠30只,体质量250～300 g,3～4个月龄.采用随机数字法,随机分为空白对照组(C组)、LPS组(L组)和LPS+盐酸右美托咪定组(D组),每组10只大鼠.C组大鼠股静脉给予生理盐水5 mg/kg,即刻持续输注生理盐水0.5 mL/(kg·h);L组大鼠股静脉给予LPS 5mg/kg,即刻持续输注生理盐水0.5 mL/(kg·h);D组大鼠静脉注射LPS 5 mg/kg后,先给予负荷量的右美托咪定7 μg/kg,15 min后以5 μg/(kg·h)持续泵注.各组均持续输注6h.给药结束后,采集股静脉血样5 mL,采用酶联免疫吸附法(EL1SA)检测血清TNF-α和IL-1β含量变化.取肺组织,测定湿重/干重比(W/D),并观察肺组织病理学变化.结果 C组、L组和D组血清中TNF-α分别为(38±7)、(156±17)和(122±11) ng/L,C组、L组和D组血清中IL-1β分别为(46±9)、(131±14)和(97±14) ng/L.与C组比较,L组和D组血清TNF-α和IL-1β浓度均升高,均P值＜0.05;与L组比较,D组血清TNF-α和IL-1β浓度均降低,均P值＜o.05.与C组比较,L组肺组织W/D值显著升高,P＜0.05;与L组比较,D组肺组织W/D值明显降低,P＜0.05.与C组相比,L组肺损伤明显增高,D组肺损伤明显减轻.结论 右美托咪定可减轻内毒素血症大鼠急性肺损伤程度,其机制可能与抑制TNF-α和IL-1β等炎性因子表达有关.

目的 总结温州医科大学附属眼视光医院门诊2005至2014年局部抗青光眼药物的使用情况及变化趋势.方法 回顾性系列病例研究.收集2005年1月1日至2014年12月31日温州医科大学附属眼视光医院门诊就诊的青光眼患者的用药数据.采用SPSS 20.0统计软件分析数据,主要为统计学描述.效应指标为各类药物处方频次构成比及单药与联合用药构成比.结果 10年间门诊就诊的青光眼患者人数逐年增加,由2005年的994例增加至2014年的3 266例,男女比例接近1∶1,年龄(57±18)岁.β-肾上腺素能受体阻滞剂2005年的处方频次构成比为56.7%(750/1 323),2014年降低至33.1%(2 120/6 407);拟胆碱能药物2005年处方频次构成比为17.2%(227/1 323),2014年降低至10.3%(663/6 407);前列腺素类衍生物2005年处方频次构成比为13.3%(176/1 323),2011年达到36.8%(1 916/5 209),与2011年β-肾上腺素能受体阻滞剂的37.9%(1 972/5 209)接近,2012年达到41.9%(2 435/5 810),超过β-肾上腺素能受体阻滞剂的37.2%(2 161/5 810),成为处方频次构成比最高的药物,至2014年达到46.9%(3 008/6 407);α2-肾上腺素能受体激动剂2005年处方频次构成比为17.0%(225/1 323),2014年增加至22.8%(1 460/6 407);局部碳酸酐酶抑制剂2005年处方频次构成比为9.6%(127/1 323),2014年增加至24.1%(1 546/6 407).单一用药2005年构成比为78.0%(1 032/1 323),至2014年降至58.6%(3 757/6 407);2种药物联合使用的构成比由2005年的20.0%(264/1 323),增加至2014年的26.7%(1 709/6 407);3种药物联合使用的构成比由2005年的2.0%(26/1 323)增加至2014年的12.3%(788/6 407);4种药物联合使用的构成比由2005年的0.1%(1/1 323)增加至2014年的2.3%(150/6 407).结论 2005至2014年温州医科大学附属眼视光医院局部抗青光眼药物中β-肾上腺素能受体阻滞剂和拟胆碱能药物的处方频次构成比逐年下降,而前列腺素类衍生物、α2-肾上腺素能受体激动剂和局部碳酸酐酶抑制剂处方频次构成比逐年上升;前列腺素类衍生物自2012年起成为处方频次构成比最高的药物;联合用药比例呈现总体上升趋势.

目的:研究ADRB2、GLCCI1、FCER2基因检测在难治性哮喘患儿个体化药物治疗中的应用价值.方法:临床药师参与2例难治性哮喘患儿的治疗,综合分析其致病因子(变应原、呼吸道感染的病原体)、肺功能检测指标和家族史等诱发哮喘的危险因素后,建议行抗哮喘药物相关基因[β2肾上腺素受体(ADRB2)、糖皮质激素诱导转录体1基因(GLCCI1)、低亲和力免疫球蛋白E(IgE)受体(FCER2)]检测,并根据检测结果分别提出增加吸入用糖皮质激素给药剂量、停用β2受体激动药、加用抗胆碱能药物等建议.结果:临床医师采纳临床药师建议,综合基因检测结果及患儿临床因素优化难治性哮喘治疗方案后,2例患儿病情稳定,发作次数明显减少.结论:基因检测可为哮喘患儿个体化治疗方案的制订提供依据.

目的:通过回顾性分析佛山市第二人民医院(地方三甲医院)2009/2016年门诊处方中局部降眼压药物,分析过去8a该院青光眼药物使用频度和变化趋势.方法:回顾性分析2009-01-01/2016-12-31于我院门诊就诊的所有青光眼患者局部抗青光眼药物使用情况.分年度比较各类药物处方频次百分比,单药与联合用药的构成比及用药频度.结果:β-肾上腺素能受体阻滞剂的处方频次构成比由2009年的81.51％下降为2016年的69.37％;拟胆碱能类药物由2009年的12.04％下降为2016年的3.78％;前列腺素类衍生物由2009年的8.40％上升为2016年的31.40％;α2-肾上腺素能受体激动剂由2009年的0上升为2016年的29.44％;局部碳酸酐酶抑制剂变化不大.单用一种药物的比例由2009年的65.83％,降为2016年的46.22％,两种药物联合使用的比例由2009年的32.49％增加为2016年的38.77％;三种药物联合使用的比例在2009年时为1.68％,到2016年时为12.96％;四种药物联合使用的比例在2009年时为0,到2016年时增为1.97％;而五种药物联合使用属个别情况.结论:局部青光眼药物使用频度发生了显著的变化.β-肾上腺素能受体阻滞剂和拟胆碱能类药物的使用频度逐年下降,前列腺素类衍生物和α2-肾上腺素能受体激动剂的使用频度逐年上升.单用一种药物的比例在逐年降低,联合用药的比例则在逐年增加.

目的:研究麻黄中生物碱类成分富集新方法并对其生物碱类成分进行分析,以期从中发现新的平喘活性成分.方法:为减少非生物碱类成分对定性分析的干扰、提高生物碱类成分分离制备的效率,该研究采用新型固相萃取填料对麻黄提取物中生物碱类成分进行富集,利用高效液相色谱法对富集到的生物碱类成分进行分离制备,采用HPLC-TOF-MS技术对制备的各组分进行分析,应用无标记整合药理学方法筛选各组分对β2受体的激动活性.结果:新型AC18固相萃取填料对麻黄中生物碱类成分的富集具有较高的选择性,采用基于反相/强阴离子交换混合模式的色谱固定相XCharge C18对富集得到的生物碱类成分进行分离,共制备了14个组分,经HPLC-MS分析,共检测出26个生物碱类成分.在筛选的14个组分中有11个组分显示了对β2肾上腺素受体的激动活性.结合这11个组分HPLC-MS分析结果,检识出其中12个生物碱类成分具有β2肾上腺紊受体激动活性,其中包括5组生物碱及其异构体:麻黄碱/伪麻黄碱,甲基麻黄碱/甲基伪麻黄碱,去甲基麻黄碱/去甲基伪麻黄碱,(±)-1-苯基-2-亚胺基-1-丙醇,(±)-酪胺甜菜碱.结论:麻黄中活性生物碱同分异构体的分离和鉴定对新的平喘活性成分的发现具有指导意义.