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血红素加氧酶介导κ-阿片受体激动剂对体外循环老年大鼠围手术期神经功能的保护作用
编辑人员丨5天前
目的:评价κ-阿片受体激动剂(kappa-opioid receptor agonists, KORs)对CPB老年大鼠围手术期神经认知障碍(perioperative neurocognitive disorders, PND)的影响。方法:清洁级老年SD大鼠60只,体重400~500 g,按随机数字表法分为5组(每组12只):假手术组(S组)、CPB组(C组)、KORs+CPB组(U组)、KORs+CPB+κ-阿片受体拮抗剂(Nor-BNI)组(N组)、KORs+CPB+血红素加氧酶(heme oxygenase-1, HO-1)拮抗剂(ZnPP-IX)组(Z组)。各组大鼠于CPB后1 d行水迷宫测试(记录潜伏期、穿越平台次数和目标象限游行距离)后,放血处死大鼠取海马,置于福尔马林和-80 ℃冰箱中待测。H-E染色观察海马形态学变化,ELISA检测海马超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、丙二醛(methylene dioxyamphetamine, MDA)、髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)等指标浓度,Western blot检测海马组织中HO-1蛋白水平。结果:与S组比较,其他4组潜伏期延长,穿越平台次数和目标象限游行距离减少( P<0.05);与C组比较,U组潜伏期缩短,穿越平台次数和目标象限游行距离增加( P<0.05);N组、Z组潜伏期、穿越平台次数及目标象限游行距离与C组比较差异无统计学意义( P>0.05)。H-E染色显示:S组海马细胞结构整齐,界限清楚;C组、N组、Z组海马细胞受损严重,细胞分布稀疏,胞内见不均匀空泡;U组上述损伤有所减轻,细胞排列整齐。与S组比较,其他4组海马组织中MPO、MDA浓度升高,SOD浓度降低( P<0.05);与C组比较,U组海马组织中MPO、MDA浓度降低,SOD浓度升高( P<0.05);N组、Z组MPO、MDA及SOD浓度与C组比较差异无统计学意义( P>0.05)。与S组比较,其他4组海马组织中HO-1蛋白水平升高( P<0.05);与C组比较,U组海马组织中HO-1蛋白水平升高( P<0.05),Z组HO-1蛋白水平降低( P<0.05);N组海马组织中HO-1蛋白水平与C组比较差异无统计学意义( P>0.05)。 结论:KORs可增加HO-1蛋白的表达,抑制氧化应激,改善CPB老年大鼠认知功能。
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编辑人员丨5天前
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salvinorin A上调MALAT1表达减轻缺血性脑卒中大鼠的脑血管内皮损伤
编辑人员丨5天前
目的:研究κ阿片受体(κ opioid receptor, KOR)激动剂salvinorin A(SA)通过上调脑血管内皮细胞的长链非编码RNA (long noncoding RNA, lncRNA)MALAT1,抑制线粒体分裂蛋白-1(dynamin-related protein 1, Drp-1)磷酸化,减轻线粒体损伤,产生对缺血性脑卒中大鼠的保护作用。方法:动物实验采用雄性SD大鼠60只,体重200~250 g,按随机数字表法分为4组(每组15只):假手术组(S组),大鼠不做任何干预,只分离一侧颈内动脉;大脑中动脉栓塞模型组(MCAO组),采用线栓阻断大鼠一侧颈内动脉90 min,拔出线栓进行再灌注;salvinorin A组(SA组),线栓放入即刻经尾静脉给予大鼠SA (20 μg/kg);KOR拮抗剂组(NB组),注射SA前30 min给予大鼠KOR拮抗剂norbinaltorphimine(norBIN 2 mg/kg),其余处理同SA组。大脑中动脉栓塞(middle cerebral artery occlusion, MCAO)后24 h用Bederson评分法评估大鼠脑梗死程度。每组取5只处死取材,2, 3, 5-三苯基氯化四氮唑(2, 3, 5-Triphenyltertrazolium chloride, TTC)染色测定缺血区脑梗死面积、伊文蓝检测血脑屏障通透性。MCAO后1、2、5 d行运动神经功能评分。离体实验采用人脑血管内皮细胞(human brain microvascular endothelial cell, HBMEC)缺糖缺氧(oxygen-glucose deprivation, OGD)模型,分为5组:空白对照组(Blank组),不进行缺氧及复氧处理;OGD组(A组),缺氧6 h,复氧24 h; SA+OGD组(B组),OGD模型复氧前1 h加入SA(5 μmol/L);MALAT1特异性小干扰RNA(specific small interfering RNA, siRNA)+OGD组(C组),加入100 nmol/L lncRNA MALAT1 siRNA 24 h,缺氧6 h,复氧24 h; MALAT1 siRNA+OGD+SA组(D组),复氧前1 h加入SA(5 μmol/L),其余处理同C组。采用Cell Counting Kit-8(CCK-8)测定HBMEC活力、磷酸化Drp-1(phosphorylated Drp-1, pDrp-1 )/Drp-1、活性氧(reactive oxygen species, ROS)水平,电镜下观察线粒体形态。结果:动物实验显示,与S组比较,MCAO组大鼠Bederson评分增高,脑梗死面积和伊文蓝渗出增加,运动神经功能下降( P<0.05 );与MCAO组比较,SA组大鼠Bederson评分降低,脑梗死面积减小,伊文蓝渗出减轻,运动神经功能改善( P<0.05 );与SA组比较,NB组大鼠Bederson评分增高,脑梗死面积和血管通透性增加,神经功能减退( P<0.05 )。离体实验显示,与Blank组比较,A组MALAT1水平增加,HBMEC活性下降,pDrp-1/Dpr-1升高( P<0.05),ROS含量增加( P<0.01),电镜下可见线粒体形态破坏;与A组比较,B组MALAT1水平增加,HBMEC活性增加,pDrp-1/Dpr-1下降( P<0.05),ROS含量下降( P<0.01),线粒体形态趋于正常;与B组比较,C组HBMEC活性下降( P<0.05),pDrp-1/Dpr-1和ROS含量增高( P<0.01),线粒体形态破坏;与C组比较,D组HBMEC活性增加,pDrp-1/Dpr-1、ROS含量降低( P<0.05 ),线粒体仍有一定程度的肿胀。 结论:KOR激动剂SA通过上调MALAT1的表达,减轻缺血性脑卒中后脑血管内皮细胞线粒体的损伤,减轻HBMEC的氧化应激反应,减轻脑卒中后血脑屏障的渗透增加,对脑卒中后的脑功能产生保护作用。
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编辑人员丨5天前
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纳布啡和吗啡治疗儿童癌痛的不良反应比较:一项前瞻性研究
编辑人员丨5天前
儿童癌痛是一个长期被忽视的问题,缺少相关的临床研究,制药公司在药物研发时也很少为这一特殊群体单独开发制剂,往往是直接从成人的治疗方案中进行调整。目前儿童癌症相关疼痛管理主要依据WHO 2012年版的《儿童慢性疼痛诊疗指南》,该指南删除了之前关于弱阿片类药物如曲马多、可待因等应用于儿童慢性疼痛的推荐,强调了在一阶梯药物如对乙酰氨基酚、布洛芬等效果欠佳时直接应用强阿片类药物吗啡。吗啡镇痛效果确切,是治疗儿童急慢性重度疼痛的“金标准”,但是对于不能耐受吗啡不良反应的患者,目前指南缺少相关的药物推荐,造成了疼痛管理上的一个“缺口”,而纳布啡是填补这一“缺口”的适宜药物。纳布啡是阿片受体的激动拮抗剂,它具有激动κ受体以及拮抗μ受体的作用。激动κ受体使纳布啡具有较强的镇痛作用,对μ受体的拮抗作用可用于逆转全身和硬膜外使用阿片类药物的不良反应:瘙痒、尿潴留或呼吸抑制等,同时也导致其镇痛效力不如吗啡等强阿片类药物,具有“天花板效应”,因此被纳入中效阿片类药物范畴。
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编辑人员丨5天前
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Ca 2+-CaMKⅡ-CREB信号通路在U50488H减轻CPB致大鼠围术期神经认知障碍中的作用
编辑人员丨5天前
目的:评价钙离子-钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ-环腺苷酸反应元件结合蛋白(Ca 2+-CaMKⅡ-CREB)信号通路在U50488H减轻CPB致大鼠围术期神经认知障碍(PND)中的作用。 方法:清洁级健康成年雄性SD大鼠40只,体重350~400 g,采用随机数字表法分为4组( n=10):对照组(S组)、CPB组(C组)、CPB+κ受体激动剂U50488H组(U组)和CPB+CaMKⅡ特异性抑制剂KN93+U50488H组(K组)。S组仅进行动静脉穿刺置管,其余各组建立无血预充心脏不停跳CPB模型。U组CPB前30 min时静脉注射U50488H 1.5 mg/kg;K组CPB前60 min时侧脑室注射10 μmol/L KN93 5 μl,CPB前30 min时静脉注射U50488H 1.5 mg/kg。术后第3天采用Morris水迷宫实验测试大鼠认知功能。然后处死大鼠取海马组织,采用Western blot法检测磷酸化CaMKⅡ(p-CaMKⅡ)、磷酸化CREB (p-CREB)和脑源性神经营养因子(BDNF)的表达水平,采用RT-PCR法检测CaMKⅡ、CREB、BDNF的mRNA表达水平。 结果:与S组比较,C组、U组和K组逃避潜伏期延长,穿越原平台次数减少,海马p-CaMKⅡ、p-CREB、CaMKⅡmRNA、CREB mRNA、BDNF及其mRNA表达下调( P<0.05);与C组比较,U组逃避潜伏期缩短,穿越原平台次数增加,海马p-CaMKⅡ、p-CREB、CaMKⅡmRNA、CREB mRNA、BDNF及其mRNA表达上调( P<0.05),K组上述指标差异无统计学意义( P>0.05);与U组比较,K组逃避潜伏期延长,穿越原平台次数减少,海马p-CaMKⅡ、p-CREB、CaMKⅡmRNA、CREB mRNA、BDNF及其mRNA表达下调( P<0.05)。 结论:U50488H减轻CPB致大鼠PND的机制与激活Ca 2+-CaMKⅡ-CREB信号通路有关。
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编辑人员丨5天前
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阿片受体介导心肌缺血/再灌注损伤保护作用的研究进展
编辑人员丨5天前
心肌缺血/再灌注损伤(myocardial ischemia/reperfusion injury, MI/RI)是心肌梗死后冠状动脉血管再通常见的并发症,严重影响患者的康复,甚至威胁患者生命安全。而阿片类药物不仅具有镇痛作用,还具有心脏保护作用,此作用依赖于阿片受体(opioid receptor, OR)的激活。κ-OR、δ-OR的激活直接参与心肌保护,而μ-OR的作用及其作用机制尚存在争议。此外,不同激动剂对3种OR亚型的不同亲和力使得"OR介导的心脏保护"这一结论具有争议。文章就内源性阿片肽类物质及外源性阿片类药物(如吗啡、芬太尼、瑞芬太尼、布托啡诺、美沙酮)对MI/RI的保护作用进行综述,讨论不同OR介导MI/RI保护作用的机制及其与G蛋白耦联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)家族其他成员的串扰,以及可能的上下游信号通路,以便为未来开发改善心肌、挽救心肌的药物提供参考。
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编辑人员丨5天前
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κ-阿片受体激动剂对体外循环大鼠肺细胞焦亡和NLRP3炎症小体的影响
编辑人员丨3周前
目的 通过观察κ-阿片受体(KOR)激动剂U50488H对心肺转流(CPB)大鼠肺组织NLRP3炎症小体和细胞焦亡的影响,探讨U50488H减轻CPB致急性肺损伤(ALI)的可能机制.方法 24只成年雄性清洁级SD大鼠,350~450 g,随机分为假手术组(Sham组)、CPB组和CPB+KOR激动剂组(U50448H组),每组8只.U50448H组于CPB前30 min静脉注射1.5 mg/kg U50488H.分别于CPB后0 h、1 h和2 h各时点行动脉血气分析,计算肺泡-动脉氧分压差(AaDO2)和呼吸指数(RI).三组大鼠均在停CPB后2 h时处死,取完整右肺下叶,采用重力法测定血管外肺水(EVLW),HE染色观察肺组织形态学变化.采用ELISA方法检测血浆脂多糖(LPS)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-6和IL-4 的含量,Western blot测定肺组织GSDMD-C、GSDMD-N和NLRP3、半胱氨酸天冬氨酸酶前体(pro-Caspase-1)蛋白的表达.结果 CPB组大鼠在CPB后 0 h、1 h和 2 h各时点的AaDO2 和RI、LPS明显高于Sham组(P<0.05);U50488 组三个时点的AaDO2 和RI、LPS明显低于CPB组(P<0.05).与Sham组比较,CPB组大鼠EVLW、血浆TNF-a 和IL-6、肺组织GSDMD-C、GSDMD-N和NLRP3、pro-Caspase-1表达明显增高,血浆IL-4水平明显降低,其差异有统计学意义(P<0.05);而U50488组上述指标与Sham组无明显差异(P>0.05).CPB组大鼠出现了严重的肺损伤和肺泡内充血/出血,并伴有广泛的炎症细胞浸润,U50448H组肺损伤明显减轻.结论 KOR激动剂U50488H对CPB所致ALI期间NLRP3炎性小体诱导的细胞焦亡具有抑制作用,从而减轻了CPB后的肺损伤.
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编辑人员丨3周前
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κ-阿片受体激动剂U50488H通过抑制NLRP3/Caspase-1信号通路对体外循环致大鼠肺损伤的影响
编辑人员丨1个月前
目的 观察κ-阿片受体(KOR)激动剂U50488H对体外循环诱导的大鼠肺损伤的影响,并探讨U50488H对肺保护的作用机制.方法 将24只SPF级SD大鼠随机分为假手术组(Sham组)、大鼠体外循环模型组(CPB组)和KOR激动剂在体外循环(CPB)模型中的干预组(U50448H组),每组8只.U50448H组于CPB前30 min静脉注射1.5 mg/kg U50488H,分别于CPB后0 h、1 h和2 h各时点行动脉血气分析,计算肺泡-动脉氧分压差(AaDO2)和呼吸指数(Respiratory index,RI).三组大鼠均在停CPB后2 h时处死,取完整右肺下叶,采用重力法测定血管外肺水(Extravascular lung water,EVLW),HE染色观察肺组织形态学变化.采用ELISA方法检测血浆脂多糖(LPS)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和还原型谷胱甘肽(GSH)的含量,TUNEL法检测肺组织的细胞凋亡,Western blot测定肺组织GSDMD-C、GSDMD-N、NLRP3、ASC、pro-Caspase-1和pro-IL-1β蛋白的表达.结果 CPB组大鼠在CPB后0 h、1 h和2 h各时点的AaDO2和RI、LPS明显高于Sham组(P<0.05);U50488H组3个时点的AaDO2、RI、LPS均明显低于CPB组(P<0.05).与Sham组比较,CPB组大鼠EVLW,血浆MDA和GSH,肺组织的凋亡指数(AI),NLRP3、ASC、pro-Caspase-1和pro-IL-1β蛋白的表达明显增高,血浆SOD含量明显降低,差异均有统计学意义(P<0.05);而U50488H组上述指标与Sham组比较,差异无统计学意义(P>0.05).CPB组大鼠出现了严重的肺损伤和肺泡内充血/出血,并伴有广泛的炎症细胞浸润,U50448H组肺损伤明显减轻.结论 κ-阿片受体激动剂U50488H通过抑制肺组织中NLRP3/Caspase-1信号通路介导的炎症和氧化应激反应,从而减轻CPB后大鼠的肺损伤.
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编辑人员丨1个月前
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K阿片受体激动剂对血管系统和呼吸系统的影响及临床应用进展
编辑人员丨2024/7/20
阿片类药物是临床上常用的一类镇痛药物.经典阿片类受体有δ阿片受体(δ-opioid receptor,DOR)、κ阿片受体(κ-opioid receptor,KOR)和μ阿片受体(μ-opioid receptor,MOR)3种[1].阿片类药物可作为激动剂、拮抗剂或部分激动剂作用于阿片受体.阿片受体激动剂通过G蛋白与细胞内机制偶联受体引起细胞超极化[2].
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编辑人员丨2024/7/20
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κ阿片受体激动剂对体外循环术后大鼠认知功能及海马p-tau、Aβ蛋白表达的影响
编辑人员丨2023/11/18
目的 探讨κ阿片受体(KORs)激动剂对体外循环(CPB)术后大鼠认知功能及海马组织p-tau、Aβ蛋白表达的影响.方法 选取40只清洁级成年雄性SD大鼠,采用随机数字表法分为假手术组(S组)、CPB组(C组)、CPB+KORs激动剂U50488H组(U组)、CPB+KORs拮抗剂Nor-BNI+KORs激动剂U50488H组(N组),每组10只.术前,各组大鼠均进行为期5 d(4次/d)的水迷宫训练.S组仅穿刺置管,不进行CPB;C组行动静脉穿刺置管,且进行CPB 1h;U组于CPB前30 min静脉注射U50488H 1.5 mg/kg,其余同C组;N组于CPB前1 h静脉注射Nor-BNI 2.0 mg/kg,其余同U组.CPB术后第3天水迷宫测试结束后,将大鼠放血处死后取海马组织,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测Aβ 蛋白含量,采用蛋白质印迹法(West-ern blot)检测p-tau蛋白表达情况.结果 与S组相比,其余3组大鼠逃避潜伏期均延长,穿越平台次数、目标象限游泳距离和停留时间均减少,海马组织中p-tau蛋白表达、Aβ蛋白含量均增加,差异有统计学意义(P<0.05);与C组相比,U组大鼠逃避潜伏期缩短,穿越平台次数、目标象限游泳距离和停留时间增加,海马组织p-tau蛋白表达、Aβ蛋白含量降低,差异有统计学意义(P<0.05);N组各项指标与C组相比,差异无统计学意义(P>0.05).结论 KORs激动剂可减少海马组织中p-tau、Aβ蛋白表达,且或许由此发挥对CPB术后大鼠认知功能的保护作用.
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编辑人员丨2023/11/18
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阿片受体激动-拮抗剂的镇痛作用及不良反应研究进展
编辑人员丨2023/10/28
阿片受体激动-拮抗剂是一类对阿片受体兼有激动和拮抗作用的药物.已经上市的这类药物主要包括喷他佐辛、布托啡诺、纳布啡、丁丙诺啡和地佐辛等.与吗啡、芬太尼等单纯阿片受体激动剂相比,该类药物具有镇痛效果较强,成瘾性较弱,咳嗽、瘙痒以及呼吸抑制等副作用少的优点.由于阿片受体激动-拮抗剂在不同内源性阿片受体(μ、κ、δ等)间具有不同的倾向性作用,基于不同受体亚型,可在情绪影响、药物依赖方面表现出不同甚至相反的作用,因此合理地使用这类药物可以有效地减少阿片类药物导致的不良反应以及药物滥用的发生.随着学界对内源性阿片各受体亚型及相关药物研究的深入,阿片受体激动-拮抗剂在改善阿片类药物不良反应和提高患者药物依从性方面有着广泛的应用空间和前景.
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编辑人员丨2023/10/28
