多发性骨髓瘤(MM)是一种以染色体不稳定性(CIN)为特征的浆细胞恶性肿瘤。CIN是指细胞在连续分裂过程中，染色体错误分离的几率增加，进而引发MM细胞遗传学异常与克隆演化，最终影响患者预后结局。目前越来越多的临床与基础研究关注MM相关遗传学变异，并尝试解释MM患者的CIN分子机制及其与耐药和临床转归的相关性。笔者拟就MM患者的CIN发生情况及其分子基础，以及CIN与MM患者治疗相关性的研究现状进行阐述，旨在加深临床对MM患者CIN的理解，为开发更有效的治疗策略、克服耐药提供新的思路。

错配修复缺陷/微卫星高度不稳定型(mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high,dMMR/MSI-H)胃癌是胃癌的一个特殊分子亚型,其因独特的免疫微环境和高突变负荷对免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)高度敏感.ICIs治疗dMMR/MSI-H胃癌在多项临床研究中展现出较好的效果,但仍存在原发耐药与继发耐药的挑战.如何在这一特殊分子亚型的胃癌中选择合适的ICIs和克服耐药性是临床上亟需解决的问题.本文对ICIs的作用机制,及其治疗dMMR/MSI-H胃癌的研究进展和存在的耐药性挑战进行综述,以期为临床治疗提供参考.

免疫治疗能够明显提高错配修复缺失/微卫星不稳定型结直肠癌的治疗疗效,但错配修复完整/微卫星稳定型结直肠癌对其并不敏感.肿瘤突变负荷低下可能是错配修复完整/微卫星稳定型结直肠癌免疫耐受的原因之一.信号通路的异常激活、促血管生成因子以及转化生长因子分泌的增加可能介导了错配修复完整/微卫星稳定型结直肠癌免疫治疗的原发耐药.放疗可以促进肿瘤抗原的形成和释放,并通过多种途径调节免疫反应,重塑肿瘤微环境,其与免疫治疗的联合应用为错配修复完整/微卫星稳定型结直肠癌的治疗提供了新思路.许多放疗联合免疫新辅助治疗错配修复完整/微卫星稳定型结直肠癌的临床试验正在进行当中.本文将对错配修复完整/微卫星稳定型结直肠癌免疫耐受的机制、放疗对免疫微环境的影响以及放疗联合免疫治疗在临床上的研究进展进行综述.

目的 探讨阿莫西林(AMX)不稳定耐药的幽门螺杆菌(Hp)演化成AMX稳定高水平耐药的表型及其突变基因的检测.方法 以冻存后的Hp菌株H390作为出发菌株,在不断增加AMX浓度的培养基上连续传代,筛选对AMX耐药的克隆,检测耐药克隆的最小抑菌浓度(MIC),置于-80℃冻存3个月后再复苏,根据冻存后MIC下降情况判断其耐药性是否稳定.对获得的AMX最高MIC值的克隆H390r和出发菌株H390进行基因组测序分析和外排泵抑制试验,检测并鉴定与H390r获得的AMX高水平耐药性相关的基因突变.结果 通过AMX筛选获得4个AMX高水平耐药克隆,MIC分别为12、32、64和≥256 mg/L,经-80℃冻存后,MIC均未发生改变.相比于亲本菌株H390,AMX稳定耐药克隆H390r存在多个基因的突变,包括与AMX耐药性相关的编码RND外排系统的 hefC、编码孔蛋白的 hopB与 hopC和编码青霉素结合蛋白的ftsI.H390r在有外排泵抑制剂存在时对AMX 的MIC 大幅降低. 结论 AMX 能够在不稳定耐药的Hp中筛选出稳定耐药的克隆;H390r存在与AMX耐药相关的hefC、hopB、hopC和ftsI基因突变.这些突变可能是H390r获得AMX稳定高水平耐药的主要原因.

目的 探讨Xpert MTB/RIF和表型药物敏感性试验(pDST)检测结核分枝杆菌(MTB)利福平(RFP)耐药性结果的一致性,以及产生不一致结果的原因.方法 对2020年云南省耐药监测中行Xpert MTB/RIF检测的672株MTB进行比例法pDST,对2种方法结果不一致的菌株进行全基因组测序(WGS).结果 以pDST结果为标准,Xpert MTB/RIF检测MTB RFP耐药的敏感性为94.44%,特异性为97.32%,阳性预测值为66.67%,阴性预测值为99.52%.672株MTB中,有19株(2.83%)Xpert MTB/RIF与pDST检测结果不一致.2株Xpert MTB/RIF显示RFP敏感,pDST显示RFP耐药菌株中,未检出耐药突变1株,检出rpoB-Ile491Phe突变1株;17株Xpert MTB/RIF显示RFP耐药,pDST显示RFP敏感菌株均发现RFP耐药相关突变.Xpert MTB/RIF与pDST检测结果不一致的19株MTB均未发现明显的异质性耐药情况.结论 Xpert MTB/RIF与pDST检测MTB RFP耐药结果一致性较好.结果 不一致的主要原因为pDST结果的不稳定性、部分rpoB基因突变与RFP耐药相关性差,以及少数菌株发生了Xpert MTB/RIF靶点以外的其他罕见突变.

患者男,38岁,厨师,因"步态失衡5 d,发热1 d"于2017年8月10日凌晨入院.患者于5 d前因酗酒,上消化道出血,出现四肢乏力,步态不稳,伴肢体不自主抖动,当时未予治疗,至入院前1 d发热,体温38.3 ℃,无畏寒、寒战,偶有咳嗽,无咳痰,无腹痛、腹泻,在当地医院就诊,拟"酒精性肝硬化及脑病"转入南昌大学附属感染病医院治疗.既往有饮酒史10余年,近4年饮酒量增加,未婚未育.入院体格检查:体温39.2 ℃,脉搏113次/min,呼吸20次/min,血压144/67 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa),神志尚清,计算力、定向力正常,颈项稍抵抗,皮肤、巩膜轻度黄染,可见肝掌及蜘蛛痣,心肺听诊无异常.腹稍膨,腹壁静脉显露,全腹无压痛及反跳痛,肝肋下未触及,脾肋下缘,墨菲征阴性.肝浊音界上界位于右锁骨中线上第6肋间隙,肝区叩击痛阴性,双肾区无叩击痛,移动性浊音阳性可疑,双下肢轻度水肿.扑翼样震颤阴性.外院CT显示:考虑酒精性肝硬化及脑病;脾脏增大.实验室检查:白细胞计数6.65×109/L,Hb 59.00 g/L,血小板计数42.00×109/L,中性粒细胞比例0.625 4.尿素5.56 mmol/L,肌酐63 μmol/L,钾2.97 mmol/L;钠130.3 mmol/L,氯90.0 mmol/L,钙2.02 mmol/L,镁0.61 mmol/L,磷0.65 mmol/L,C 反应蛋白88.88 mg/L,降钙素原7.03 μg/L,PT A 71%.入院后10 h患者出现神志不清,四肢不自主抖动,仍高热,体温39.5 ℃,脉搏136次/min,呼吸20次/min,血压109/57 mmHg,定向力正常,颈部抵抗,颌胸距4指,布氏、克氏征查体不合作,四肢肌张力增高,双侧巴彬征阳性.当时即行腰椎穿刺,作脑脊液常规检查和培养.脑脊液检查:颜色为淡黄色,混浊度为清亮,有凝块,潘氏试验(+ +),有核细胞计数922×106/L,单叶核细胞比例0.137,多叶核细胞比例0.863,腺苷脱氨酶2.2 U/L,乳酸脱氢酶113 U/L,葡萄糖0.30 mmol/L,氯化物96.7 mmol/L,脑脊液总蛋白433.9 mg/L,脑脊液墨汁染色阴性.考虑细菌性脑膜炎,经血培养后给予美罗培南抗感染,降颅压,物理降温,糖皮质激素等治疗以及对症支持治疗,治疗第2天神志转清,低热,体温37.5 ℃,脉搏96次/min,呼吸20次/min,血压109/60 mmHg,仍有四肢不自主抖动,计算力、定向力正常,颈部稍抵抗,颌胸距1指.抗感染治疗第3天即体温正常,神志清楚,仍有颈部抵抗,颌胸距1指,四肢无不自主抖动,但肌张力仍高,不能站立.脑脊液培养:棒状杆菌属阳性.苯唑西林耐药,头孢唑林、头孢吡肟、头孢西丁、头孢曲松、头孢呋辛钠、阿米卡星、庆大霉素(低浓度)、替考拉宁、万古霉素、阿齐霉素、红霉素、左氟沙星、诺氟沙星、克林霉素、复方新诺明、利奈唑胺、氨苄西林/舒巴坦、青霉素均敏感.诊断:棒状杆菌属脑膜炎(脑膜脑炎型).头颅CT提示右侧顶叶局部缺血灶,神经内科会诊意见:右颞顶叶缺血灶,性质待定.建议:降颅内压治疗,甘露醇150 mL/次静脉输液,每8h一次;美罗培南抗感染;护肝治疗;建议头颅MRI加磁共振血管成像技术(magnetic resonance angiography, M RA).必要时给予蚯叶酸胶囊,30万 U,3次/d;营养支持治疗,反复加强锻炼,维生素B12500 μg 肌内注射,1次/d.抗感染治疗1周后,患者颈部无抵抗,病理征阴性,四肢无不自主抖动,肌张力无明显升高,能站立,双下肢不能正常走动.头颅M RI提示:右侧颞顶叶及右侧脑室旁可见多个点片状等长T1长 T2信号影,考虑多发急性脑梗死,MRA 未见明显异常.复查脑脊液:颜色为无色,混浊度为清亮,凝块无,潘氏试验阴性,有核细胞计数6×106/L,单叶核细胞比例0.98,多叶核细胞比例0.02,腺苷脱氨酶0.9 U/L,乳酸脱氢酶34 U/L,葡萄糖3.00 mmol/L,氯108.7 mmol/L,脑脊液总蛋白75.8 mg/L,唾液酸8.2 mg/L.血糖5.80 mmol/L,C反应蛋白14.1 mg/L,降钙素原0.12 μg/L,提示治疗效果明显,继续抗感染治疗2周,逐渐减少甘露醇用量至停药.治疗2周后,患者四肢无不自主抖动,肌张力正常,能行走,但有左下肢跛行,嘱出院入神经内科治疗.半月后随诊,仍有左下肢跛行,与出院时相比无明显改善,其他无明显异常,嘱其继续神经内科治疗.

卵巢癌具有早期诊断困难、化疗耐药性高、肿瘤复发率高等特点,其死亡率居于妇科肿瘤的首位,目前急需卵巢癌特异性肿瘤生物标志物.染色体不稳定性在卵巢癌中较为常见,对卵巢癌的诊断、治疗、预后评估具有良好的预测价值.目前循环肿瘤DNA在卵巢癌中的研究已取得很大成果,其中基于循环肿瘤DNA的染色体不稳定性检测在卵巢癌中具有潜在的研究价值.

癌症是由于致癌因子导致的原癌基因和抑癌基因突变引发的一系列异质性疾病的统称.尽管近年来高通量测序技术与靶向治疗对癌症治疗取得了突破性的进展,但临床转化研究的高失败率使得抗肿瘤药物的创新进展有限.肿瘤细胞系培养技术的出现有力推动了肿瘤生物学研究的发展,但在肿瘤新疗法的临床转化研究中,肿瘤细胞系的预测能力有限且不稳定.条件重编程细胞(conditional reprogrammed cells,CRCs)为从患者组织建立衍生的正常和肿瘤上皮细胞培养物,能准确地反映原始肿瘤细胞异质性及遗传信息多样性,为临床前药效个性化筛选评估以及临床靶向治疗后耐药的新型药物探索提供了新的研究资源.本文对CRC及其在肿瘤新疗法中的应用、挑战性及局限性以及在肿瘤精准医学中的研究进展进行综述.

目的:了解代谢组学技术应用于结核分枝杆菌(MTB)代谢物及代谢途径检测的研究情况,为开发治疗耐药MTB感染的安全新药提供参考.方法:以"结核分枝杆菌""代谢组学""药物靶点""药物研发"等的中英文为关键词,在PubMed、中国知网、维普等数据库中组合检索2012年-2018年6月发表的相关文献,并从抗结核药物的新靶点(包括MTB脂代谢、能量代谢、氨基酸代谢、miRNA等途径)、新抗菌化合物的筛选(主要是抑制MTB呼吸链的抗菌化合物)及抗结核新药的临床前评价等3个方面总结代谢组学技术应用于抗结核新药研发的研究进展.结果与结论:共获得相关文献948篇,其中有效文献40篇.应用代谢组学技术研究发现,干扰脂代谢途径的相关酶或基因等(如分枝菌酸、乙酰辅酶A羧化酶、脂酰辅酶A合成酶、泛酸等),干扰能量代谢的异柠檬酸裂解酶,抑制氨基酸代谢途径中的色氨酸合成代谢途径、β-碳酸酐酶合成途径、丙酮酸激酶相关途径,抑制miRNA调控途径等均可作为抗结核药物研发的新作用靶点.通过代谢组学技术已经发现细胞色素bc1复合物QcrB的抑制剂Q203、QOAS,腺苷三磷酸合酶FoF1-ATP抑制剂,细胞色素AtpE抑制剂BDQ,二芳基喹啉(DARQS)等呼吸链抑制化合物,以及腺苷酸合成酶MbtA抑制剂、还原型辅酶Ⅰ脱氢酶Ⅱ抑制剂、蛋白酶ClpP和膜蛋白复合体3的抑制剂、脂肪酰基-腺苷一磷酸(AMP)连接酶FadD32和聚酮合成酶的抑制剂等抗菌化合物.应用代谢组学技术分析药物作用后机体的代谢变化,可为抗结核药物的毒性、安全性、疗效等评价提供技术手段.但目前对于代谢组学技术所获数据的处理方法尚不完善,数据分析模型尚需进一步完善与优化;此外,国内对代谢组学技术应用于抗结核药物研发的研究范围较窄,且易漏掉对不稳定的小分子和大分子代谢物的分析,因此需结合蛋白质组学或转录组学以更高效、准确地为抗结核新药研发提供支持.

近年来,肿瘤炎症微环境对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)耐药影响的机制研究刚刚起步,信号传导及转录激活因子3(signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)作为连接炎症和肿瘤的关键信号通路分子,其活化可引起肿瘤细胞中诸多基因沉默、表达异常及基因的不稳定等,诱导化疗、靶向药物治疗耐药,有望成为潜在的逆转耐药的新靶点.本综述阐述了STAT3在NSCLC获得性耐药中的研究进展,以探讨其作为逆转耐药新靶点的可能性,为NSCLC获得性耐药的临床治疗新策略提供理论依据.