目的:本研究探讨布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)对阿尔茨海默样病变及NIMA相关激酶7(NEK7)-核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)信号通路的调控作用.方法:选取2、4、6月龄的5xFAD阿尔茨海默病(AD)模型小鼠和野生型(WT)小鼠,采用Western blot检测脑内BTK、NEK7及NLRP3等蛋白水平,免疫荧光染色法检测BTK、NEK7及NLRP3等蛋白的表达,免疫沉淀法检测NEK7和NLRP3的相互作用;选取3月龄5xFAD小鼠,随机分为BTK抑制剂依鲁替尼处理组和溶剂对照组,腹腔注射依鲁替尼(10 mg/kg)或溶剂连续14 d,随后进行Morris水迷宫和Y迷宫行为学实验分析各组小鼠学习与记忆能力;采用β-淀粉样蛋白42(Aβ42)侧脑室注射法构建AD模型,注射14 d后进行Morris水迷宫实验,Western blot检测脑内BTK蛋白水平;在BV2细胞中分别使用依鲁替尼预处理脂多糖(LPS)诱导的神经炎症模型或者Aβ42刺激的AD细胞模型,Western blot检测细胞NEK7、NLRP3、BTK以及p-BTK(Y223)蛋白水平的变化,免疫荧光染色法检测炎症小体,包括ASC、caspase-1、NEK7及NLRP3等蛋白的表达.结果:与WT组小鼠相比,5xFAD小鼠脑内炎症小体通路相关蛋白表达增加,NEK7蛋白表达增加,NEK7与NLRP3之间存在相互作用,AD模型小鼠脑内BTK蛋白围绕4G8斑块表达,表达量增加,且与Iba1存在共定位现象;与AD模型组小鼠相比,BTK抑制剂依鲁替尼处理组小鼠学习记忆功能有所改善;细胞实验结果显示,依鲁替尼预处理有效的抑制了Aβ42刺激后BV2细胞NLRP3炎症小体通路相关蛋白以及NEK7的表达.结论:BTK能够通过NEK7-NLRP3相互作用介导神经炎症,抑制BTK可减轻神经炎症、从而改善阿尔茨海默样病变小鼠的学习记忆功能.

自身免疫性溶血性贫血(AIHA)是由于体内产生红细胞自身抗体破坏红细胞的一类免疫性血细胞减少症，该病具有易复发、难治愈的特点。根据自身抗体引起溶血性贫血的特性，AIHA可分为温抗体型AIHA(wAIHA)、冷抗体型AIHA(cAIHA)及温、冷双抗体混合型AIHA 3种类型。近年来，针对复发/难治性AIHA的新药发展迅速。治疗复发/难治性wAIHA的新药主要包括靶向参与AIHA发病过程的浆细胞、B细胞、T细胞和巨噬细胞等免疫细胞的药物，如硼替佐米、依鲁替尼、阿伦单抗、福他替尼等，以及抑制参与溶血过程补体活性的药物，如依库丽珠单抗等。治疗复发/难治性cAIHA的新药主要是抑制补体活性的药物，如依库丽珠单抗、TNT003、苏替莫单抗等。新药对复发/难治性AIHA具有一定疗效，但是需要大样本临床研究进一步验证。为了进一步了解复发/难治性AIHA的药物治疗，尤其是新型靶向药物的应用，笔者拟就新药治疗复发/难治性AIHA的剂量、疗效及不良反应等研究新进展进行阐述。

依鲁替尼是第一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，它耐受性好、疗效高，被视为慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤等B细胞相关肿瘤的一线用药。但心房颤动（房颤）是其最主要的严重并发症，使这一药物的使用受到了限制，因此加深对依鲁替尼所致房颤的认识十分必要。本文主要就依鲁替尼相关房颤的基础研究及其临床诊治进展作一综述。

以课题组前期发现的XL-12为先导化合物,通过末端苯环的结构修饰,进一步提高化合物的抗炎活性.设计并合成了 12个目标化合物.所有目标化合物的结构经1H NMR、13C NMR和HRMS确证.体外活性测试结果显示大部分化合物对布鲁顿型酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine,BTK)和Janus激酶 3(JAK3)具有较好的酶抑制活性,化合物I-3对Daudi细胞和BaF3-JAK3细胞显示中等的细胞增殖抑制活性.在体外抗炎活性评价中,化合物I-3能有效抑制炎症因子IL-6的产生.此外,在小鼠二甲苯致耳廓肿胀模型中,化合物I-3显示出优于阳性药依鲁替尼(ibrutinib)的抗炎活性.

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套细胞淋巴瘤(MCL)是一类具有独立特征的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤,该病发展迅速,传统化疗难以治愈,具有侵袭性及惰性淋巴瘤特征,其治疗是临床医师面对的难点,近年来,随着新型药物的研发,为MCL的治愈迎来了新的曙光.依鲁替尼,作为第一个应用于临床研究的口服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂,通过阻断B细胞受体信号传导,发挥抗癌作用,在MCL治疗中展现出显著的疗效,为MCL患者的治愈带来了新的转机,有望在将来从根本上改变MCL的治疗模式.现就依鲁替尼治疗MCL的作用机制、临床疗效及MCL对依鲁替尼治疗耐药机制的产生等进行综述.

布鲁顿酪氨酸激酶(BTF)参与介导B细胞和巨噬细胞的多条信号通路,在其存活、增殖与分化过程中发挥重要作用,是治疗B细胞相关肿瘤和某些实体肿瘤新的分子靶标.依鲁替尼是首个口服不可逆BTK抑制剂,有效抑制B细胞的恶性增殖并诱导细胞凋亡.美国食品药品管理局现已批准用于套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、小淋巴细胞性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤等B细胞相关肿瘤的临床治疗,现在进行的多项临床试验研究正在评估依鲁替尼对其他肿瘤适应证的拓展治疗作用.本文从布鲁顿酪氨酸激酶对下游信号通路的调控、依鲁替尼临床适应证的作用机制及耐药问题等方面进行综述.

MYD88 L265P基因突变是指染色体3p22.2上的单个核苷酸的改变,该突变可以导致NF-κB信号传导通路的异常活化,从而促进细胞恶性增殖.全基因组测序技术已经证实该突变广泛存在于华氏巨球蛋白血症(WM)中,对WM的诊断、鉴别诊断、预后判断及治疗方面均有重要意义.酪氨酸激酶(BTK)抑制剂依鲁替尼的出现为WM的靶向治疗提供了选择.

患者男性,60岁.于2015年9月6日入院.患者2011年8月因乏力、盗汗、颈部及腋窝淋巴结肿大就诊,查血常规:白细胞(WBC)30×109/L、淋巴细胞75％、血红蛋白(Hb) 130g/L、血小板(PLT)185×109/L,于北京某医院行骨髓穿刺、活检及免疫分型,确诊慢性淋巴细胞白血病(CLL),入组苯达莫司汀临床试验治疗,第2个疗程苯达莫司汀治疗过程中患者出现急性心肌梗死,退出临床试验,评价疗效为部分缓解(PR).2014年6月患者血常规:WBC 100×109/L、淋巴细胞82％、Hb60g/L、PLT 30×109/L,查体脾大,再次就诊北京某医院,复查骨髓:淋巴细胞占94.5％;外周血免疫分型:异常淋巴细胞占87％,表达CD19、CD5、CD200dim、Lambda、CD20dim、CD23、CD22dim、CXCR4,不表达CD7、CD10、CD33、CD117、CD38、CD11c、Kappa、FMC7、CD103、CD34、CD25;FISH:D13S25异常信号比25％(界值4.60％),P53异常信号比5.5％(界值4.87％),RB1、ATM、Csp12、MYB异常信号比未见异常;考虑CLL疾病进展(PD),给予利妥昔单抗+氟达拉滨+环磷酰胺(RFC)方案化疗1个疗程,此后给予利妥昔单抗+环磷酰胺+地塞米松方案化疗共5个疗程,患者化疗间歇期白细胞仍进行性升高、贫血及血小板减少,淋巴结及脾脏增大,评价疗效为无效(NR).

依鲁替尼是一种近年上市的靶向抗癌新药,可用于套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗.本文对文献报道的依鲁替尼的合成方法进行归纳和讨论,旨在为依鲁替尼新合成工艺研发提供参考.依鲁替尼的合成主要包括以Mitsunobu/取代反应为关键步骤的合成方案;以金属催化的偶联反应为关键反应的合成路线;以不同方法引入丙烯酰基的合成方案以及其他类型的合成路线.