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信号传导及转录激活蛋白3与肿瘤相关成纤维细胞共同影响卵巢上皮性癌患者化疗耐药及预后的研究
编辑人员丨5天前
目的:探讨信号传导及转录激活蛋白3(STAT3)与肿瘤相关成纤维细胞(CAF)共同影响卵巢上皮性癌(卵巢癌)化疗耐药的机制及对患者预后的影响。方法:收集2009年9月—2017年10月在中国医学科学院肿瘤医院接受手术治疗且术中留取肿瘤组织标本的高级别卵巢浆液性癌患者共119例,其临床病理资料及随访资料完整,采用多因素Cox回归模型对预后影响因素进行分析。制备本院患者的卵巢癌组织芯片,采用免疫组化EnVision二步法检测组织芯片中STAT3、CAF活化的特异性标志物——成纤维细胞活化蛋白(FAP)、CAF分泌的Ⅰ型胶原蛋白(COL1A1)的表达水平,分析STAT3、FAP、COL1A1蛋白表达与卵巢癌化疗耐药及患者预后的关系,并分析3种蛋白之间表达的相关性;结合国际公共数据库——基因表达综合(GEO)数据库中GSE26712数据集收录的人卵巢癌组织的基因表达及患者预后信息,对本院卵巢癌患者的检测结果进行验证。结果:(1)本院资料的多因素Cox回归模型分析显示,化疗耐药是影响卵巢癌患者总生存时间(OS)的独立危险因素( P<0.001)。(2)本院化疗耐药患者的卵巢癌组织中STAT3、FAP、COL1A1蛋白的表达水平均显著高于化疗敏感者( P均<0.05)。本院的卵巢癌组织芯片中STAT3、FAP、COL1A1蛋白高表达患者的OS均显著短于低表达患者( P均<0.05);对GEO数据库中GSE26712数据集收录的卵巢癌资料的分析显示,高表达STAT3、FAP、COL1A1基因的卵巢癌患者的OS也均显著短于低表达患者( P均<0.05),其验证结果与本院卵巢癌患者的检测结果均一致。(3)相关性分析表明,本院的卵巢癌组织芯片中,STAT3蛋白与FAP、COL1A1蛋白的表达均呈显著正相关( r=0.47, P<0.001; r=0.30, P=0.006);对GEO数据库中GSE26712数据集收录的卵巢癌资料的分析显示,STAT3基因与FAP、COL1A1基因的表达也均呈显著正相关( r=0.31, P<0.001; r=0.52, P<0.001)。 结论:STAT3与CAF共同作用,可能促进卵巢癌的化疗耐药,进而导致卵巢癌患者的预后较差。
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编辑人员丨5天前
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白细胞介素-6/信号转导及转录活化因子3信号传导通路在心脏修复中的作用
编辑人员丨5天前
白细胞介素-6(IL-6)能修复多种组织损伤。IL-6信号通路中的关键转录因子——信号转导及转录活化因子3 (STAT3) 具有保护心脏的功能。研究发现,IL-6通过介导STAT3信号传导通路(IL-6/STAT3信号传导通路),在心脏创伤、心肌炎、心脏衰竭等多种心脏疾病造成的损伤中发挥促进心脏修复的作用。深入研究IL-6/STAT3信号传导通路对心脏疾病有积极的治疗意义,现就该通路在心脏修复中的作用进展进行综述。
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编辑人员丨5天前
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KRAS突变肺腺癌的研究进展
编辑人员丨5天前
鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)是肺癌的驱动基因,其突变常发生于经表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗后耐药的肺腺癌中,因患者预后较差且尚未有针对性靶向药物而引起关注。近年研究发现KRAS突变可通过影响信号传导和转录激活因子3(STAT3)、G蛋白偶联受体(GPCR)、程序性死亡受体-配体1(PD-L1)的表达、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路的活化及多种基因的共突变促进肿瘤进展,影响治疗和预后。新型小分子KRAS G12C抑制剂AMG 510的Ⅰ期临床试验结果为治疗提供了希望。总结KRAS突变肺腺癌的发病机制、预后相关因素、靶向治疗及免疫治疗等,有助于提高对KRAS突变的认识,为后续研究提供思路与依据。
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编辑人员丨5天前
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基于单细胞转录组学分析百草枯诱导帕金森病样小鼠大脑小胶质细胞差异基因及其功能
编辑人员丨5天前
目的:基于单细胞转录组测序分析百草枯(PQ)诱导的帕金森病(PD)样小鼠大脑小胶质细胞亚群差异基因和相关信号通路,为阐明PQ致动物大脑PD样改变的机制研究提供线索。方法:于2021年9月,将6周龄C57BL/6雄性小鼠6只随机分为对照组和实验组(每组3只),分别以生理盐水、10.0 mg/kg PQ进行腹腔注射,每3天1次,连续10次注射造模。染毒结束后取小鼠大脑,进行10× Genomics单细胞转录组测序。根据基因表达特征筛选小胶质细胞亚群,进行基因本体(GO)富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析。进一步筛选实验组和对照组间小胶质细胞亚群的差异基因,利用生物信息学工具进行功能显著性富集分析。采用0、60、90 μmol/L的PQ溶液处理小鼠小胶质细胞(BV2细胞),通过实时荧光定量PCR实验验证差异基因己糖激酶2(Hk2)、ATPase H+转运V0亚基b(Atp6v0b)、神经调节蛋白1(Nrg1)的表达情况。结果:根据特征基因肌醇多磷酸-5-磷酸酶d(Inpp5d)和转化生长因子β受体1(Tgfbr1)将Cluster 7和Cluster 20亚群识别为小胶质细胞亚群,且该亚群反映小胶质细胞活化M2表型。生物信息学分析结果显示,所识别小胶质细胞亚群特征基因均富集到内吞作用;在分子功能方面主要富集跨膜受体蛋白激酶活性和细胞因子结合等功能。Cluster 7亚群上调基因主要富集于溶酶体通路、内吞作用等通路;下调基因主要富集于神经退行性疾病等信号通路。Cluster 20亚群上调基因主要富集于与PD相关的信号通路;下调基因主要富集于环磷酸腺苷(cAMP)信号传导途径、神经系统发育、突触功能等信号通路。实时荧光定量PCR检测结果显示,与0 μmol/L比较,90 μmol/L PQ溶液处理后BV2细胞的Hk2 mRNA和Atp6v0b mRNA表达水平升高,Nrg1 mRNA表达水平降低,差异均有统计学意义( P<0.05)。 结论:小胶质细胞在PQ诱导的PD样小鼠模型中被激活,且向M2表型极化,其功能与溶酶体(内吞)、突触功能及PD相关信号通路的调节有关。
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编辑人员丨5天前
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冠状病毒所致心力衰竭的组学机制分析及药物预测
编辑人员丨5天前
目的:探讨冠状病毒感染所致心力衰竭(心衰)的机制,并预测对其可能有效的药物。方法:在基因表达数据库(GEO)检索冠状病毒和心衰,并筛选符合实验要求的组学数据。采用R语言Limma程序包进行差异表达基因分析,筛选差异表达基因。将两组差异基因导入R语言clusterProfiler包进行基因本体学(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析,取两组结果的交集。采用STRING数据库对所有差异表达基因构建蛋白质互作网络并筛选核心基因。最后采用团队自主研发的表观精准治疗预测平台EpiMed预测冠状病毒所致心衰的治疗药物。结果:在GEO数据库检索并筛选得到GSE59185冠状病毒数据集,根据不同的亚型分为wt组、?E组、?3组、?5组、对照组5组样本,差异分析发现各亚组交集上调基因191?个,下调基因18?个。在GEO数据库检索并筛选得到GSE126062心衰数据集,共筛选差异表达基因495?个,其中上调165?个,下调330?个。冠状病毒与心衰差异表达基因富集分析,取交集处理共有GO条目20条,主要富集在病毒反应、病毒防御反应、Ⅰ型干扰素反应、γ干扰素调节、先天免疫反应调节、病毒生命周期负调控、病毒基因组复制调控等;共有5条KEGG通路,主要与肿瘤坏死因子(TNF)信号通路、白细胞介素(IL)-17信号通路、细胞因子与受体相互作用、Toll样受体信号通路、人类巨细胞病毒感染有关。蛋白互作网络分析筛选出信号传导及转录激活蛋白3、IL-10、IL-17、TNF、干扰素调节因子9、2′, 5′-寡腺苷酸合成酶1、丝裂原活化蛋白激酶3、S-腺苷甲硫氨酸基区域蛋白2、CXC趋化因子配体10、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3共10?个核心基因。EpiMed平台预测可能对冠状病毒所致心衰有效的药物为TNF-α抑制剂、白藜醇、利托那韦、白芍、维甲酸、连翘、鱼腥草等。结论:多个炎症通路的异常活化可能是冠状病毒感染所致心衰的原因,白藜芦醇、利托那韦、维甲酸、白芍、连翘、鱼腥草可能对其具有治疗作用。
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编辑人员丨5天前
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信号传导及转录活化因子3和Jagged1在骨肉瘤组织的表达及其临床意义
编辑人员丨5天前
目的:探讨信号传导及转录活化因子3(STAT3)和Jagged1在骨软骨瘤组织、骨肉瘤组织的表达及临床意义。方法:选取大庆油田总医院2016年3月至2021年5月30例骨软骨瘤组织和84例骨肉瘤组织标本,采用免疫组织化学法检测上述组织STAT3蛋白和Jagged1蛋白的表达状态,采用 χ2检验分析其与各临床病理因素之间的关系。 结果:STAT3蛋白表达率在骨肉瘤组织和骨软骨瘤组织分别为63.10%(53/84)、13.33%(4/30),两者差异有统计学意义( χ2=21.895, P<0.01);STAT3蛋白表达水平与骨肉瘤恩内金分期(Eneeking分期)、肺转移明显相关( χ2=5.001、5.085, P<0.05)。Jagged1蛋白表达率在骨肉瘤组织和骨软骨瘤组织分别为70.23%(59/84)、10.00(3/30),两者差异有统计学意义( χ2=32.334, P<0.01)。Jagged1蛋白表达水平与骨肉瘤Eneeking分期、肺转移、软组织浸润明显相关( χ2=5.403、4.571、0.161, P<0.05)。 结论:STAT3蛋白和Jagged1蛋白高表达是骨肉瘤侵袭、转移的生物学标志,检测STAT3和Jagged1有助于评估骨肉瘤患者病情进展。
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编辑人员丨5天前
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程序性死亡蛋白配体1在CD133 +人肝癌干样细胞中的表达及功能研究
编辑人员丨5天前
目的:探讨肝癌干样细胞(LCSLC)中程序性死亡蛋白配体1(PD-L1)的表达及其对LCSLC肿瘤干细胞特性和肿瘤生物学功能的影响,探索LCSLC中调控PD-L1表达变化的上游信号通路和PD-L1调控干细胞特性和肿瘤生物学功能的下游分子机制。方法:采用无血清球培养法培养肝癌细胞HepG2,获得LCSLC。采用流式细胞术检测LCSLC中CD133等干性标志物分子的表达,Western blot和实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测其干性特征分子和PD-L1的表达,细胞功能实验检测其肿瘤生物学功能,确认所获得的LCSLC具备肿瘤干细胞特性。以细胞信号通路抑制剂处理LCSLC,明确介导PD-L1表达变化的相关上游信号通路。利用小干扰RNA(siRNA)下调LCSLC中PD-L1的表达,检测干性特征分子的表达变化、LCSLC体内外肿瘤生物学功能变化以及下游细胞信号通路的变化。结果:与普通HepG2细胞比较,LCSLC中CD133的表达率升高[分别为(92.78±6.91)%和(1.40±1.77)%, P<0.001],干性特征分子CD133、Nanog、Oct4A和Snai1的表达水平升高(均 P<0.05),第7天的成球细胞数增多[分别为(395.30±54.05)个和(124.70±19.30)个, P=0.001],细胞迁移率升高[分别为(35.41±6.78)%和(10.89±4.34)%, P=0.006],穿膜细胞数增多[分别为(75.77±10.85)个/视野和(20.00±7.94)个/视野, P=0.002],克隆细胞数增多[分别为(120.00±29.51)个和(62.67±16.77)个, P=0.043],G 0/G 1期细胞数增多[分别为(54.89±3.27)个和(32.36±1.50)个, P<0.001]。小鼠成瘤实验显示,LCSLC组移植瘤的重量为(1.32±0.17)g,体积为(1 779.0±200.2)mm 3,均高于HepG2细胞组[分别为(0.31±0.06)g和(645.6±154.9)mm 3,均 P<0.001]。LCSLC中PD-L1蛋白表达水平为1.88±0.52,mRNA的表达水平为2.53±0.62,均高于HepG2细胞(均 P<0.05)。细胞信号通路相关蛋白磷酸化信号传导及转录活化因子3(p-STAT3)和p-Akt在LCSLC中的表达水平高于HepG2细胞(均 P<0.05),经抑制剂处理下调p-STAT3和p-Akt的表达后,PD-L1的表达亦随之下调(均 P<0.05);相反,磷酸化细胞外信号调节蛋白激酶1/2(p-ERK1/2)在LCSLC中的表达水平低于HepG2细胞( P<0.01),经抑制剂处理下调其表达后,PD-L1的表达无明显变化( P>0.05)。siRNA敲低PD-L1的表达后,与siRNA-NC组比较,siRNA-PD-L1组LCSLC中CD133、Nanog、Oct4A和Snai1的表达均降低(均 P<0.05),成球细胞数减少[分别为(45.33±12.01)个和(282.00±29.21)个, P<0.001],细胞迁移率降低[分别为(20.86±2.74)%和(46.73±15.43)%, P=0.046],穿膜细胞数减少[分别为(39.67±1.53)个/视野和(102.70±11.59)个/视野, P=0.001],克隆细胞数下降[分别为(57.67±14.57)个和(120.70±15.04)个, P=0.007],G 0/G 1期细胞数减少[分别为(37.68±2.51)个和(57.27±0.92)个, P<0.001],S期细胞数增多[分别为(30.78±0.52)个和(15.52±0.83)个, P<0.001]。小鼠成瘤实验显示,shRNA-PD-L1组的肿瘤重量为(0.47±0.12)g,体积为(761.3±221.4)mm 3,均低于shRNA-NC组[分别为(1.57±0.45)g和(1 829.0±218.3)mm 3,均 P<0.001 ]。同时,siRNA-PD-L1组LCSLC中p-STAT3和p-Akt的表达水平降低(均 P<0.05),而p-ERK1/2和β-catenin的表达水平无明显变化(均 P>0.05)。 结论:CD133 + LCSLC中PD-L1高表达,对于维持其干性特征、促进其肿瘤生物学功能具有重要意义。
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编辑人员丨5天前
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信号传导及转录活化因子3和X连锁凋亡抑制蛋白在肿瘤组织的表达及其临床意义
编辑人员丨5天前
目的:探讨信号传导及转录活化因子3(STAT3)和X连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)在子宫内膜癌组织中的表达,以及两者与子宫内膜癌临床生物学行为的关系。方法:收集惠州市中心人民医院(中山大学附属惠州医院)和广东医科大学附属医院2015年1月至2020年3月25例正常子宫内膜组织、53例子宫内膜癌组织标本,采用免疫组织化学方法检测其中的STAT3和XIAP的表达水平,计数资料各组比较采用 χ2检验。 结果:子宫内膜癌组织中的STAT3阳性表达率为79.25%(42/53),明显高于正常子宫内膜组织阳性表达率[24.00%(6/25)],差异有统计学意义( χ2=21.905, P<0.01);STAT3表达水平与子宫内膜癌组织学分化程度、FIGO分期、淋巴结转移明显相关(分别为 χ2=4.115、5.962、4.862, P<0.05)。子宫内膜癌组织中的XIAP阳性表达率为73.58%(39/53),明显高于正常子宫内膜组织阳性表达率[16.00%(4/25)],差异有统计学意义( χ2=22.772, P<0.01),XIAP表达水平与子宫内膜癌肌层浸润深度、组织学分化程度、FIGO分期、淋巴结转移明显相关(分别为 χ2=6.564、4.369、6.632、6.086, P<0.05)。 结论:STAT3和XIAP在子宫内膜癌组织呈高表达,其对子宫内膜癌的诊断及预后评估有一定指导意义。
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编辑人员丨5天前
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亚低温对大鼠脑缺血再灌注时小胶质细胞极化及JAK2/STAT3信号通路的影响
编辑人员丨5天前
目的:探讨亚低温对大鼠脑缺血再灌注时小胶质细胞极化及酪氨酸激酶2/信号传导及转录活化因子3(JAK2/STAT3)信号通路的影响。方法:清洁级健康雄性SD大鼠45只,8周龄,体质量260~280 g,采用随机数字表法分为3组( n=15):假手术组(S组)、脑缺血再灌注组(I/R组)和亚低温组(H组)。I/R组和H组采用大脑中动脉闭塞法制备脑缺血再灌注损伤模型,阻断2 h后恢复灌注,期间维持直肠温度36~37 ℃;H组于再灌注即刻用75%酒精行体表降温3 h,维持直肠温度32~33 ℃。于再灌注24 h时行改良神经功能缺损评分(mNSS评分),随后麻醉下处死大鼠取脑,TTC染色观察脑梗死体积,采用Western blot法检测M1型标记物诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、M2型标记物精氨酸酶1 (Arg-1)、磷酸化JAK2(p-JAK2)及磷酸化STAT3(p-STAT3)表达,采用q-PCR法检测iNOS mRNA和Arg-1 mRNA表达,采用ELISA法检测IL-6和IL-10含量。 结果:与S组相比,其余2组mNSS评分和脑梗死体积升高,大脑缺血半暗带iNOS和Arg-1及其mRNA表达上调,p-JAK2/JAK2比值、p-STAT3/STAT3比值、IL-6和IL-10含量升高( P<0.05);与I/R组相比,H组mNSS评分和脑梗死体积降低,大脑缺血半暗带iNOS及其mRNA表达下调,Arg-1及其mRNA表达上调,p-JAK2/JAK2比值、p-STAT3/STAT3比值和IL-6含量降低,IL-10含量升高( P<0.05)。 结论:亚低温可促进大鼠脑缺血再灌注时小胶质细胞由M1型极化向M2型极化偏移,抑制中枢炎症反应,其机制可能与抑制JAK2/STAT3信号通路有关。
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编辑人员丨5天前
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基于蒲公英-桑叶治疗急性髓系白血病潜在机制的网络药理学分析
编辑人员丨3周前
目的:应用网络药理学分析蒲公英-桑叶在急性髓系白血病(AML)发生发展过程的作用,阐明其治疗AML的活性成分和作用机制.方法:通过中药系统药理数据库和分析平台(TCMSP)筛选蒲公英-桑叶的活性成分,采用SwissTargetPrediction数据库预测其作用靶点,在症状映射(SymMap)数据库、人类基因数据库(GeneCards)、DisGeNET数据库和在线人类孟德尔遗传(OMIM)数据库中检索AML相关基因和蛋白靶点.对AML相关基因和蒲公英-桑叶靶基因进行比较,确定富集基因,并进行基因本体论(GO)功能和京都基因与基因组百科全书(KEGG)信号通路富集分析.采用Cytoscape 3.8.0软件根据靶点信息构建药物-有效成分-靶点网络和蛋白-蛋白互作(PPI)网络,采用CytoNCA插件筛选出核心基因,通过AutoDock软件进行分子对接验证.结果:对数据库检索结果进行筛选后得到39种有效成分,收集蒲公英-桑叶与AML的共同靶点148个.GO功能富集分析主要涉及细胞因子介导的信号传导途径、激酶活性正向调节和氧化应激反应等.KEGG信号通路富集分析主要涉及磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信号通路、肿瘤坏死因子(TNF)信号通路和Janus激酶/信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)信号通路等.拓扑分析得到信号转导和转录激活因子3(STAT3)、表皮生长因子受体(EGFR)、蛋白激酶B1(AKT1)、重组人表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子A(VEGFA)、原癌基因MYC、肿瘤蛋白P53(TP53)、丝裂原活化蛋白激酶3(MAPK3)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(CASP3)、肉瘤基因SRC、热休克蛋白90α家族A类成员1(HSP90AA1)、连环蛋白B1(CTNNB1)、磷酸肌醇3-激酶催化亚基α(PIK3CA)、白细胞介素6(IL-6)、TNF、丝裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)和磷酸肌醇3-激酶调节亚基1(PIK3R1)等核心靶点.分子对接,结合亲和力最高的配对结果为蒲公英萜醇(taraxerol)与MYC(-8.74 kcal·mol-1),槲皮素(quercetin)、kaemfprol、木犀草素(luteolin)和 artemetin 与各个靶点均有很好的结合亲和力.结论:蒲公英-桑叶主要活性成分quercetin、taraxerol、kaemfprol、luteolin和 artemetin可能通过调控 AKT1、STAT3、HSP90AA1、IL-6 和 MAPK1 发挥抗 AML 的作用,对PI3K-AKT信号通路的调节是蒲公英-桑叶发挥抗AML作用的重要机制.
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编辑人员丨3周前
