脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种常染色体隐性遗传性运动神经元病，也是导致2岁以下婴幼儿死亡的最主要神经肌肉罕见病。近年来，SMA的药物治疗取得极大进展，反义寡核苷酸、基因治疗及口服小分子药物已相继获批上市，另有数种药物处于临床研发阶段。实现可及药物治疗是罕见病精准治疗的关键，现就SMA药物治疗的最新进展进行综述，以期为实现SMA的精准治疗提供合理依据及研究思路。

抗凝治疗是防治血栓栓塞性疾病的重要治疗手段，但抗凝治疗可导致部分患者出血事件风险增加。近年来，以Ⅺ因子为靶点的药物研发开启了抗凝治疗的新时代，或可在有效抗凝治疗的同时减少出血事件的发生。目前以Ⅺ因子为靶点的抗凝治疗制剂包括反义寡核苷酸、单克隆抗体和小分子活性位点抑制剂等。该文围绕以Ⅺ因子为靶点的抗凝治疗制剂的最新基础及临床研究进行综述。

近期报道的靶向乙型肝炎病毒（HBV）转录本保守区的反义寡核苷酸（ASO）药物I期和II期临床试验结果令人振奋。特别是在Bepirovirsen（GSK3228836）的IIb期临床试验报告中，大约9%~10%的低基线血清HBsAg（> 100 IU/ml和< 3 000 IU/ml）患者在Bepirovirsen治疗的24周内实现了HBV功能性治愈。而其他通过偶联N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）配体增强了肝细胞靶向性的ASO药物，如ALG-020572（Aligos）、RO7062931（Roche）和GSK3389404（GSK）等，都未能充分降低患者血清HBsAg的水平。在临床试验中使部分患者实现停药后血清HBsAg持续消失的Bepirovirsen（GSK3228836），用药后其在患者不同组织的分布分析结果显示只有少部分ASOs进入肝脏组织，最终进入肝细胞的则更少。此外，考虑到参与临床试验的患者基线血清HBsAg水平较低，那该ASO降低血清HBsAg的主要作用机制可能不是直接作用于感染肝细胞内的HBV转录本，而更可能是通过非特异地进入肝脏非实质细胞如库普弗细胞等，最终通过刺激和激活宿主免疫，攻击被感染的肝细胞，使得大多数患者的血清HBsAg下降，甚至小部分基线HBsAg水平较低的患者达到HBsAg阴转。而报导的临床试验中观察到的较高比例患者出现ALT水平异常升高的现象则在一定程度上支持上述推测。本文在系统阐述ASOs的发现与作用机制的基础上，讨论分析了ASOs在慢性乙型肝炎功能性治愈中的潜在价值及所面临的挑战。

目的:探讨核因子E-2-相关因子2(Nrf2)-ARE通路的激活对慢性阻塞性肺疾病(COPD)模型小鼠中核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体活性及其下游炎症因子白细胞介素1β(IL-1β)和IL-18表达的影响。方法:采用鼻腔滴入脂多糖联合熏烟的方法构建COPD小鼠模型，腹腔注射萝卜硫素(SF，Nrf2激活剂)的方式进行药物干预。成组设计实验分为对照(NS)组、正常小鼠萝卜硫素干预(NS+SF)组、COPD造模(COPD)组和COPD小鼠萝卜硫素干预(COPD+SF)组。从小鼠的一般情况、肺组织的病理形态学观察以及支气管肺泡灌洗液(BALF)细胞分类计数、肺功能检测多个指标评价COPD小鼠模型以及Nrf2激活剂对COPD小鼠炎症细胞水平和病理改变的影响。运用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测小鼠外周血血清和BALF上清细胞因子IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-1β及IL-18的分泌。运用蛋白印迹(Western blot)法检测肺组织内Nrf2、NLRP3和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1 p10亚基(Caspase-1 p10)蛋白的表达。结果:与NS组比较，COPD组和COPD+SF组小鼠体质量差异均有统计学意义( P值均<0.01)；BALF中白细胞以及各类炎症细胞数量增加( P值均<0.05)；肺功能检测指标吸气峰流速、呼气峰流速、每分钟通气量、动态肺顺应性及第50毫秒用力呼气容积/用力肺活量均显著下降( P值均<0.01)，气道阻力显著升高( P<0.01)，符合COPD的临床特点。经药物干预2周后，与COPD组比较，COPD+SF组小鼠体质量增加( P<0.05)；BALF中各类炎症细胞浸润均减少( P值均<0.05)。Western blot法证实干预2周后，萝卜硫素刺激Nrf2核蛋白表达增加，可明显抑制小鼠NLRP3和Caspase-1 p10蛋白的表达。ELISA法证实干预2周后，萝卜硫素可明显抑制小鼠IL-6、TNF-α、IL-1β及IL-18分泌。 结论:(1)Nrf2激活剂能够抑制COPD小鼠BALF中炎症细胞渗出和抑制COPD小鼠血清和BALF中TNF-α和IL-6炎症因子的分泌，减轻COPD小鼠肺组织病理损害。(2)Nrf2激活剂通过抑制NLRP3蛋白的表达来抑制炎症小体的活化，抑制血清和BALF中IL-1β和IL-18的分泌，减轻COPD小鼠炎症反应。

神经遗传病是一组主要累及神经系统，包括中枢神经、周围神经、肌肉的遗传性疾病，临床表现复杂多样，治疗难度较大。近年来，随着对神经遗传性疾病病因和发病机制的深入研究，针对突变基因研发的基因治疗方法如反义寡核苷酸、RNA干扰、腺相关病毒介导的基因转导、具有基因修饰作用的小分子化合物和规律间隔成簇短回文重复序列/Cas9基因编辑等以及针对致病机制关键靶点研发的具有潜在疗效的药物逐步向临床应用转化，为神经遗传病患者的治疗带来新的希望。

血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病的最主要的危险因素之一。近年来，降脂治疗新靶点的研发开启了降脂药物的新时代，通过这些新的治疗靶点，或可进一步降低患者的心血管残余风险。针对这些新靶点的新生物制剂包括单克隆抗体、小干扰核糖核酸和反义寡核苷酸等。近年来开展的一系列临床研究为降脂治疗领域提供了新的循证医学证据。该文对降脂治疗新靶点及相关生物制剂的临床研究进行综述。

反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide，ASO)是一种新兴的治疗药物，通过序列特异地与疾病相关靶基因信使RNA结合，改变或减少靶基因的表达而发挥治疗作用。ASO药物具有特异性高、不良反应少等特点，被广泛应用于罕见病、肿瘤、心血管疾病、炎症类疾病、感染性疾病及代谢类疾病等的治疗领域。基于ASO的序列和化学修饰的改进，近年来在治疗神经退行性疾病中取得了突破性进展。

遗传性视网膜变性在临床上缺乏有效的治疗手段，基因治疗有望从根本上恢复遗传物质的功能，为其提供新的治疗策略。反义寡核苷酸(AON)是一种小分子核酸类药物，可以通过碱基互补配对原则与信使RNA特异性结合，从而在转录和翻译水平干扰或恢复基因表达。AON具有特异性高、微量高效、靶向范围广、免疫原性低、毒性及不良反应小等优势，成为遗传性眼病治疗新手段。目前，已有3种不同的AON药物进入了遗传性视网膜变性疾病的临床试验阶段。本文就近年来AON在其化学结构修饰、特性和作用机制等方面的进展及其目前在不同遗传性视网膜变性疾病中应用的治疗策略进行综述。

神经肌肉病(NMDs)是一类定位于运动单位通路各部位，以肌无力为主要表现的神经系统疾病，遗传性因素为重要致病原因，大部分儿童期起病。近年来，随着精准医学的快速发展，NMDs的药物治疗取得极大进展，儿童NMDs进入疾病修正治疗时代。反义寡核苷酸、基因治疗、小分子化合物、单克隆抗体等靶向病因与发病机制的疾病修正治疗药物逐渐进入临床应用，并有多种在研新药不断更新研究数据，未来有望实现儿童NMDs的治疗新突破。

目的 探究非布司他联合吲哚美辛对痛风性关节炎患者血尿酸、疼痛程度及氧化应激水平的影响.方法 选取2022年1月—2023年5月新疆维吾尔自治区人民医院内分泌与代谢病科收治的痛风性关节炎患者86例,按随机数字表法分为对照组(n=43)和观察组(n=43).对照组患者接受非布司他片口服,观察组患者在此基础上联合吲哚美辛片口服,2组均持续治疗1个月.评价2组患者的临床疗效,通过视觉模拟评分法(VAS)评估患者治疗前、治疗2周及1个月时关节疼痛程度;比较2组患者治疗前后肾功能指标[血清肌酐(SCr)、血尿酸(UA)、尿素氮(BUN)]、血清炎性指标[白介素1β(IL-1β)、核苷酸寡聚化结构域样受体蛋白3(NALP3)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)]、氧化应激指标[血清谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)]及不良事件发生率.结果 观察组治疗总有效率高于对照组(88.37％vs.69.77％,x2/P=4.497/0.034);治疗2周后,2组患者VAS评分均低于治疗前,且观察组低于对照组(t/P=5.324/＜0.001);治疗1个月后2组患者血清UA及SCr水平较治疗前降低,且观察组低于对照组(t/P=3.081/0.003、2.692/0.009);2组血清IL-1β及NALP3水平较治疗前降低,且观察组低于对照组(t/P=5.587/＜0.001、2.465/0.016);2组血清GSH-Px及SOD水平较治疗前升高,血清MDA降低,且观察组高于/低于对照组患者(t/P=3.709/＜0.001、3.655/＜0.001、3.653/＜0.001);观察组疼痛消失时间短于对照组(t/P=4.025/＜0.001);观察组药物相关不良事件总发生率低于对照组,但差异无统计学意义(11.63％vs.18.60％,x2/P=0.816/0.366).结论 非布司他联合吲哚美辛对痛风性关节炎患者的肾功能改善具有更显著的效果,同时可有效降低患者炎性反应及氧化应激水平,有利于提高患者临床疗效且具有较好的临床安全性.