耐药菌感染已成为全球面临的严峻挑战，近年来针对耐药菌的新药研发取得了较大的进展。本文对近年上市或进入研究阶段的有临床应用前景的新研发的抗菌药物进行综述，包括新的β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、头孢菌素类、氨基糖苷类、四环素类、喹诺酮类、截短侧耳素类、噁唑烷酮类以及其他作用机制的新药等，其中包括国内近年开发上市的有良好应用前景的新研发的抗菌药物。

本文重点阐述了国内外近5年来已上市或正在Ⅱ/Ⅲ期临床试验的抗菌新药概况，包括新型β-内酰胺酶抑制剂及其复合制剂、噁唑烷酮类、四环素类、氨基糖苷类、糖肽类、喹诺酮类、抗真菌新药、环脂肽类及抗分枝杆菌新药等九类抗耐药菌的新品种，介绍了27种新药的抗菌活性、耐药主要机制及临床研究等新进展，为临床应用这些抗菌药物提供了参考。

利奈唑胺(linezolid,LZD)作为抑制细菌蛋白质合成的噁唑烷酮类抗菌药物,是治疗耐多药结核病(multi-drug resistant tuberculosis,MDR-TB)的首选核心药物[1].

目的 探讨氟喹诺酮类杂化物的抗菌及抗耐药的研究进展.方法 检索PubMed(检索时限为2010年1月至2023年4月)、中国知网及万方数据库(检索时限为2019年1月至2023年4月)有关氟喹诺酮类杂化物抗菌及抗耐药的相关研究,汇总并分析氟喹诺酮类化合物的关键成药性信息,以及氟喹诺酮类杂化物杂化设计和抗菌活性.结果 采用标准化合成新型抗菌药的杂化策略,基于氟喹诺酮类独特的构效关系,以氟喹诺酮母核为基础,对各位点进行化学结构修饰而成的杂化物可发挥抗菌效果,特别是对多重耐药细菌菌株的抑制作用明显.杂化策略往往通过增加膜的通透性、减少细菌细胞外排、抑制蛋白合成等来提高抗菌活性,并延缓耐药性形成.氟喹诺酮类可与喹诺酮类、噁唑烷酮类、四环素类、氨基苷类、阿奇霉素、磺胺类、噁二唑、甲氧苄啶、利福霉素、异烟肼等抗菌药物发生杂化,也可与腺嘌呤核苷三磷酸竞争性抑制剂、苯并咪唑、黄酮类、1,2,4-苯三唑、糖、靛红等非抗菌药物进行杂化.结论 大多数氟喹诺酮类杂化物仍处于临床试验阶段,为对抗细菌耐药性和开发新型抗菌药物提供了选择,成药潜力可观.

目的 检测利奈唑胺不敏感革兰阳性球菌对新型噁唑烷酮类抗菌药物特地唑胺的敏感性,并探讨特地唑胺不敏感菌株的耐药机制.方法 收集临床分离非重复革兰阳性球菌 170 株,包括利奈唑胺耐药头状葡萄球菌 46 株、利奈唑胺敏感头状葡萄球菌 19 株、利奈唑胺不敏感肠球菌 55 株、利奈唑胺敏感肠球菌 12 株、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 19 株、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 18 株、利奈唑胺耐药金黄色葡萄球菌 1 株.采用微量肉汤稀释法检测所有菌株对特地唑胺和利奈唑胺的最小抑菌浓度(MIC),并比较两种药物的抗菌活性.采用PCR结合Sanger测序技术分析特地唑胺不敏感革兰阳性球菌cfr、optrA基因携带情况及 23S rRNA V区突变.结果 利奈唑胺耐药头状葡萄球菌(MIC90＞256 μg/mL)对特地唑胺的MIC值为 4～32 μg/mL;利奈唑胺不敏感肠球菌(MIC值4～16 μg/mL)中,特地唑胺的敏感率为10.9%,其MIC值为0.5～2 μg/mL;1 株利奈唑胺耐药金黄色葡萄球菌对特地唑胺敏感,MIC值为 0.5 μg/mL.特地唑胺对利奈唑胺敏感的金黄色葡萄球菌和肠球菌的MIC值均为 0.5 μg/mL,对利奈唑胺敏感头状葡萄球菌的MIC值为0.125 μg/mL.耐药基因分析显示,特地唑胺耐药头状葡萄球菌cfr基因携带率为 87.0%(40/46),23S rRNA V区G2576T的突变率为 100%;特地唑胺不敏感肠球菌optrA基因携带率为85.7%(42/49),显著高于特地唑胺敏感株的 22.2%(P＜0.001);1 株利奈唑胺耐药特地唑胺敏感的金黄色葡萄球菌携带cfr基因.结论 对于利奈唑胺不敏感的革兰阳性球菌,特地唑胺的抗菌活性是利奈唑胺的 8～32 倍,其耐药机制可能与携带optrA基因及 23S rRNA V区G2576T突变有关.

利奈唑胺是一种人工合成的噁唑烷酮类药物,具有较高的抗菌活性,在体外不易诱导细菌耐药的产生.但随着利奈唑胺的临床应用,细菌的耐药现象逐渐出现.目前已明确的肠球菌对利奈唑胺耐药机制主要有4种,包括23S rRNA的V区突变,L3、I4核糖体蛋白氨基酸突变,多重耐药基因cfr介导的耐药以及近来研究逐渐增多的optrA基因.该文就利奈唑胺耐药肠球菌的流行病学、耐药机制、相关实验室检测等做一综述,旨在规范合理地使用抗菌药物,加强耐药监管工作,从而有效减少耐药菌的产生与流行.

目的 为噁唑烷酮类抗菌药物YG-056SP杂质研究的需要,合成了 2个YG-056SP的杂质(1、2).方法 以((3R,3aS)-7-(6-((S)-3-甲基-2-噁唑烷酮-5-基)吡啶-3-基)-1-氧-l,3,3a,4-四氢苯并 [b]噁唑[3,4-d][1, 4]噁嗪-3-基)甲基磷酸二苄酯(3)为原料,通过选择性氢化及成盐反应合成化合物1;通过氧化、脱保护及成盐反应合成了化合物2.结果与结论 产物的结构经1H-NMR和HRMS(ESI)确证,可以作为YG-056SP杂质研究的对照品.

利奈唑胺是新型噁唑烷酮类抗菌药物, 与其他抗菌药物无交叉耐药, 对革兰阳性菌具有良好作用.近年来, 随着利奈唑胺临床应用的增多, 其不良反应的个案报道也逐渐增多.血小板减少症是利奈唑胺的严重不良反应, 尤其是对于重症监护病房中的患者, 血小板减少症的发生将严重影响其预后, 甚至与患者病死率密切相关.

目的 合成噁唑烷酮类抗菌化合物{{(3R,3aS)-7-[6-((S)-3-甲基-2-氧代噁唑烷-5-基)吡啶-3-基]-1-氧代-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基｛甲基}磷酸单酯二钠盐(YG-056SP)的7个光学异构体.方法 以光学纯的7-溴-3-(羟甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮为原料,经Miyaura偶联、Suzuki偶联、磷酸单酯化、脱保护及成盐5步反应制得YG-056SP的7个光学异构体.结果与结论 合成的7个光学异构体的结构经1 H-NMR、13 C-NMR和HRMS (ESI)谱确证,7个光学异构体可以作为YG-056SP质量控制杂质研究的对照品.

目的 为噁唑烷酮类抗菌药物((3R,3aS)-7-(6-((S)-3-甲基-2-噁唑烷酮-5-基)吡啶-3-基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基磷酸单酯二钠盐(YG-056SP)杂质研究的需要,合成了2个YG-056SP的开环杂质并解析其结构.方法 以YG-056SP为原料,在氢氧化钠作用下选择性开环分别合成了双开环杂质1和单开环杂质2.结果与结论 杂质的结构经1H-NMR、13 C-NMR、DEPT、COSY、ROESY、HSQC、HMBC和HRMS(ESI)确证,收率良好,纯度高,可以作为YG-056SP杂质研究的对照品.