目的:采用两样本孟德尔随机化方法来评估 91 种炎性因子与前列腺癌的潜在因果关系.方法:选取91 种炎性因子的全基因组关联分析(GWAS)汇总统计数据(n=14 824)结合FinnGen最新第9 版数据库中选取前列腺癌作为结局进行孟德尔随机化分析.通过逆方差加权法(IVW)、MR-Egger回归、简单中位数法(SM)、加权中位数法(WM)、加权中值法(WME)等回归模型的OR值和95%CI评估炎性因子与前列腺癌的因果关系,其中IVW法得出的因果关系相对稳定,作为本研究的主要统计方法.进一步采用贝叶斯分析法对孟德尔分析结果进行验证.使用Cochran's Q检验评估遗传工具变量的异质性,使用MR-Egger截距检验评估多效性,使用留一法评估作为工具变量的单核苷酸多态性(SNPs)对暴露和结局因果关系影响的敏感性.结果:IVW法结果显示,91 种炎性因子中白介素-22 受体 A1(IL-22RA1)、磺基转移酶 1A1(ST1A1)与前列腺癌发病风险呈正向因果关联:IL-22RA1:IVW[OR(95%CI):1.12(1.00～1.25),P=0.04];ST1A1:IVW[OR(95%CI):1.08(1.00～1.16),P=0.03].趋化因子配体 11(CXCL11)、白介素 17A(IL-17A)与前列腺癌发病风险呈反向因果关联;CXCL11:IVW[OR(95%CI):0.88(0.81～0.95),P=0.00];IL-17A:IVW[OR(95%CI):0.91(0.84～0.98),P=0.02].MR-Egger截距分析未检测到潜在的水平多效性(P 均>0.05,IL-22RA1=0.885,ST1A1=0.949,CXCL11=0.391,IL-17A=0.884).MR-PRESSO 未检测到偏倚 SNPs(P 均>0.05,IL-22RA1=0.479,ST1A1=0.629,CXCL11=0.326,IL-17A=0.444),未发现异质性(P均>0.05,IL-22RA1=0.543,ST1A1=0.677,CXCL11=0.336,IL-17A=0.494),留一法敏感性分析结果图提示无个别单核苷酸多态性位点对整体因果关系预测产生明显影响,故分析结果可靠.结论:91 种炎性因子中IL-22RA1、ST1A1 与前列腺癌有正向因果关系,随着这些因子的水平增加,前列腺癌发病的风险升高;CXCL11、IL-17A与前列腺癌有反向因果关系,即随着这些因子的水平增加,前列腺癌发病风险降低.

目的 探索巨细胞动脉炎(GCA)与类风湿关节炎(RA)之间的双向因果关系.方法 GCA和RA的全基因组关联研究(GWAS)数据集来自FinnGen数据库,采用双向孟德尔随机化(MR)分析来探讨GCA与RA之间的因果关系,研究结果通过验证数据集和荟萃分析进行进一步验证.采用随机效应逆方差加权法(IVW)、加权中位数法、MR Egger回归、简单和加权模型进行双向MR分析,并进行敏感性检验.结果 训练阶段结果表明RA会增加GCA的患病风险(IVW:OR=1.44;95％CI 1.25～1.65,P=2.20×10-7),且这种因果关系在4个验证集(所有IVW:P<0.001)及荟萃分析(IVW:OR=1.37,95％CI 1.29～1.45,P<0.0001)中得到了验证.此外,反向MR分析3个验证集(所有IVW:P<0.001)及荟萃分析(IVW:OR=1.05,95％CI 1.03～1.08,P<0.0001)的结果表明GCA会增加RA的患病风险.结论 GCA与RA之间存在双向的因果关联,这对疾病的临床管理具有重要意义.

目的 通过孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)方法来研究心脏结构和功能是否与髋部骨折有因果关系.方法 基于大规模全基因组关联研究(GWAS)汇总数据,主要分析方法是逆方差加权法(IVW),使用加权中位数(WM)和MR-Egger作为补充分析方法对心脏结构和功能与髋部骨折的双向因果关系进行探讨.并进行敏感性分析保证结果的稳定性.结果 未发现遗传预测的12种心脏磁共振成像(MRI)表型与髋部骨折间的因果关联.在反向MR分析中,髋部骨折与左室每搏输出量(β=-0.04,95％CI=-0.08～-0.00,P=0.032)、右室舒张末容积(β=-0.03,95％CI=-0.07～0.00,P=0.047)、右室收缩末容积(β=-0.04,95％CI=-0.07～-0.00,P=0.047)存在因果关联,而与其他心脏MRI表型无显著关系.结论 缺乏强有力的证据支持心脏结构和功能与髋部骨折的因果关系.反之,从基因层面证明了髋部骨折可增加心脏结构和功能异常的风险.

目的 探索中医肾主骨理论下,肾病与骨质疏松症(osteoporosis,OP)的因果关系.方法 使用孟德尔随机化方法,从全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)数据库筛选肾病相关单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)作为工具变量,应用固定效应逆方差加权及多种敏感性分析以评估肾病与OP之间的因果关系.结果 5种孟德尔随机化分析结果显示,膜性肾病(OR=1.000 6,95%CI:1.000 2～1.000 9,P=0.001 0)、慢性肾小球肾炎(OR=1.000 8,95%CI:1.000 1～1.001 5,P=0.038 0)、糖尿病肾病(OR=1.001 0,95%CI:1.000 1～1.002 0,P=0.031 6)、血清肌酐升高(OR=1.013 0,95%CI:1.000 0～1.026 0,P=0.050 8)可显著增加OP风险,估计的肾小球滤过率升高则与OP风险降低相关(OR=0.997 0,95%CI:0.995 3～0.998 6,P=0.000 3).多重敏感性分析证实了结果的稳健性,未发现明显的多效性(MR-Egger截距P＞0.05)和异质性(Cohran's Q检验P＞0.05).结论 肾病与OP间存在正向因果关系,佐证肾主骨理论,为肾病相关OP预防和治疗提供新证据.

阴性对照法系基于"阴性对照的实验检测结果必须阴性"的思想而建立，是人群研究多个比较组和关联特异度的进一步扩展。阴性对照不参与待研究的因果假设，但具有与研究假设相同的潜在偏倚结构。阴性对照法可分为阴性暴露对照法、阴性时期对照法和阴性结局对照法，主要用于探测和控制选择偏倚、混杂偏倚和测量偏倚，以补充样本量为辅。合理应用阴性对照法有助于提高试验法和观察法因果推断估计的准确性。

目的:以新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）湿热蕴肺证为例，探讨证候的症状间关系及其对证候诊断的贡献度，为建立证候诊断依据提供方法学支持。方法:基于654份新冠肺炎患者的临床调查数据，以湿热蕴肺证为例，采用SPSS Modeler 14.1软件，结合关联规则与贝叶斯网络数据挖掘技术，探讨症状间关系并明确症状（群）对证候诊断的贡献度。结果:654份新冠肺炎临床资料中涉及湿热蕴肺证患者121例，其中出现频率>40%的症状有发热（53.72%）、咳嗽（47.93%）、舌质红（45.45%）、脉数（43.80%）、苔腻（42.15%）、苔黄（41.32%）、乏力（40.50%）和纳呆（40.50%）。关联规则分析显示，二项关联关系较强的症状群包括发热、口渴，胸闷、气促，咳嗽、痰黄等；三项关联关系较强的症状群包括咳嗽、痰黄、痰黏稠，纳呆、呕恶、头身困重，发热、口渴、乏力等。以湿热蕴肺证（是＝1，否＝0）为目标变量，以出现频率>15%的症状为输入变量，建立贝叶斯网络模型，得出湿热蕴肺证症状（群）概率分布表，其中发热的父节点（每个输入变量的上级节点）只有1个（湿热蕴肺证），条件概率是0.54；咳嗽的父节点有痰黄、湿热蕴肺证，表示在湿热蕴肺证中咳嗽与痰黄存在直接因果关系，且在有痰黄的条件下，咳嗽的条件概率为0.99。常见症状（群）及其对湿热蕴肺证诊断的贡献度为：发热、口渴（0.47），咳嗽、痰黄（0.49），胸闷、气促（0.46），纳呆、头身困重（0.61），苔黄腻、脉滑数（0.95）。结论:关联规则结合贝叶斯网络在阐释症状间关系及其对证候诊断的贡献度具有一定的可行性和客观性，为建立证候诊断依据提供了方法学支持。

目的:通过孟德尔随机化分析方法，探讨炎性细胞因子与纤维肌痛症之间的因果关联。方法:通过对GWAS Catalog数据库与FinnGen数据库进行挖掘，设置暴露因素为炎症细胞因子，结局为纤维肌痛症。主要采用逆方差加权法（IVW）进行分析，MR-Egger、简单中位数法（Simple Mode）法、加权中位数法（WM）和加权中值方法（Weighted Mode）等统计方法作为补充进行孟德尔随机化分析。随后通过调换暴露因素与结局，检验分析的方向性。结果:在91种已知炎症细胞因子中，发现自然杀伤细胞受体2B4（CD244）、单细胞趋化蛋白2（MCP-2）、C-X-C趋化因子6（CXCL6）、IL-12β亚单位（IL-12B）与纤维肌痛症之间存在因果关联，CD244[ OR值（95% CI）：1.21（1.08，1.35）， P<0.001]，MCP-2[ OR值（95% CI）：0.91（0.87，0.96）， P<0.001]，CXCL6[ OR值（95% CI）：1.15（1.06，1.24）， P<0.001]，IL-12B[ OR值（95% CI）=1.13（1.06，1.20）， P<0.001]。敏感性分析中未发现分析结果存在多效性、异质性以及弱相关性。 结论:CD244、CXCL 6和IL-12B的水平升高会增加FM的疾病风险，而MCP-2水平的升高则会降低FM的疾病风险。

目的:运用双样本双向孟德尔随机化法，探讨人免疫细胞与增生性瘢痕（HS）之间的因果关系。方法:该研究基于双样本双向孟德尔随机化（MR）法，分别从全基因组关联分析catalog数据库和FinnGen数据库获取731种人免疫细胞与HS的数据集。设置显著阈值，筛选与免疫细胞及HS显著相关的单核苷酸多态性（SNP）并排除弱工具变量偏倚的影响。采用逆方差加权（IVW）法［同时采用错误发现率（FDR）中的Benjamini-Hochberg法校正其 P值］初步检测免疫细胞与HS的因果关系并筛选与HS有显著因果关系的免疫细胞。进一步地，采用双样本MR分析的5种方法：IVW法、加权中位数法、简单模式法、加权模式法和MR-Egger法绘制散布图检测筛选出的免疫细胞与HS的因果关系。针对符合假设的免疫细胞SNP，进行Cochran Q检验评估异质性，进行MR-Egger回归和MR-PRESSO法排除水平多效性，进行留一法分析来评估显著结果是否由单个SNP决定。采用双样本MR分析中IVW法反向检测HS与免疫细胞之间的因果关系。 结果:731种免疫细胞达到显著阈值的SNP数量从7个到1 786个不等，HS中达到显著阈值的SNP数量有119个，这些SNP的 F值均>10，提示具有弱工具变量偏倚的可能性较小。IVW法分析显示，60种免疫细胞与HS具有潜在因果关系（ P值均<0.05），经Benjamini-Hochberg法校正后，仅CD45RA和CD39双阳性调节性T细胞（Treg）与HS具有潜在因果关系（ PFDR<0.05）。IVW法（比值比为1.16，95%置信区间为1.08~1.24， P<0.05、 PFDR<0.05）、加权中位数法（比值比为1.16，95%置信区间为1.05~1.28， P<0.05）、加权模式法（比值比为1.14，95%置信区间为1.02~1.27， P<0.05）和MR-Egger 法（比值比为1.18，95%置信区间为1.07~1.30， P<0.05）的散布图均显示，CD45RA和CD39双阳性Treg的14个SNP与HS患病风险存在因果关系；仅简单模式法的散布图显示，CD45RA和CD39双阳性Treg的14个SNP与HS患病风险的因果关系不明显（ P>0.05）。Cochran Q检验显示，CD45RA和CD39双阳性Treg与HS的因果关系不存在异质性（ P>0.05）。MR-Egger回归、MR-PRESSO法分析显示，CD45RA和CD39双阳性Treg与HS的显著因果关系不存在水平多效性（ P>0.05）。留一法分析显示，CD45RA和CD39双阳性Treg与HS的显著因果关系在逐个剔除SNP后结果稳定。双样本反向MR分析显示，HS与731种免疫细胞均无潜在因果关系（ P>0.05）。 结论:从遗传学的角度揭示，免疫细胞CD45RA和CD39双阳性Treg可能会增加HS患病风险。

目的:利用孟德尔随机化（MR）方法，探讨免疫细胞与不同脓毒症亚型之间的因果关联，得出对脓毒症具有单向因果关联的免疫细胞表型。方法:从GWAS catalog数据库中获得各种循环免疫细胞表型的汇总数据（GCST90001391～GCST90002121）；从英国生物样本库中获取脓毒症数据。以单核苷酸多态性位点（SNP）作为工具变量，采用 P<5×10 -6的相关阈值来识别强相关工具变量，并利用代码去除连锁不平衡及 F值<10的工具变量。采用逆方差加权法（IVW），用Cochran's Q检验、MR-Egger回归、留一法等评价研究结果的稳定性和可靠性。根据去除水平多效性的免疫表型结果行逆向MR分析，得到具有单向因果关联的免疫细胞表型，利用优势比（ OR）和95%可信区间（95% CI）表示结果的效应值。 结果:CD16 on CD14 -CD16 + monocyte对脓毒症具有水平多效性（ OR＝0.965?4，95% CI为0.933?5～0.998?3， P＝0.039?6），有5种免疫表型与脓毒症相关亚型有反向因果关联。排除具有水平多效性及反向因果关联的免疫细胞表型后，共42种免疫细胞表型与脓毒症、36种免疫细胞表型与重症监护病房（ICU）28 d死亡脓毒症、32种免疫细胞表型与ICU脓毒症、44种免疫细胞表型与28 d死亡脓毒症、30种免疫细胞表型与75岁以下脓毒症具有潜在因果关联。经错误发现率（FDR）校正后，仅BAFF-R on IgD - CD38br与脓毒症28 d病死率呈负相关，且为强相关（ OR＝0.737?8，95% CI为0.635?9～0.856?0， P＝6.05×10 -5， PFDR＝0.044?2）。 结论:多种免疫细胞表型可能对脓毒症具有保护作用，尤其是BAFF-R on IgD - CD38br的表达与脓毒症28 d病死率呈负相关，这为脓毒症免疫调理治疗提供了新思路。

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种常见的关节慢性退行性疾病，是导致慢性疼痛和残疾的主要原因之一。多项研究表明OA与许多因素存在因果关联，如细胞因子、代谢性疾病、营养物质、肠道菌群和生活行为等。危险因素包括肥胖、高血脂水平和骨矿物质密度等，保护因素包括使用保钾利尿剂和醛固酮拮抗剂、叶酸和精氨酸等。这些因素主要通过参与机体的炎症反应和物质代谢过程或通过改变负重关节的生物力学从而影响OA的进展。此外，OA的慢性疼痛症状、炎性因子的表达以及非甾体类抗炎药的使用可能会增加其他疾病的患病风险，如2型糖尿病、重度抑郁症和帕金森病。孟德尔随机化是一种探索疾病与危险因素之间因果关联的新方法，该方法利用遗传变异的随机分配模拟随机对照试验，使用与危险因素相关的工具变量与疾病进行分析，从而检验两者之间的因果关联。本综述纳入OA的孟德尔随机化相关研究，分析OA与代谢性疾病、心血管疾病、骨骼肌肉系统疾病、中枢神经系统疾病、精神疾病、细胞因子、代谢组学、营养物质、肠道菌群、生活行为以及端粒长度和线粒体异质性之间的因果关联，对OA的预防和治疗具有重要意义。