目的 开发疗效确切、安全性高的新型抗抑郁药,以期解决现有抗抑郁药起效慢、有效率不高等不足.方法 以姜黄素(Cur)为先导化合物合成了8个新结构Cur类似物.通过ABTS法、H2O2和谷氨酸介导的PC12细胞损伤模型以及ASP+高通量筛选模型进行体外抗抑郁活性筛选.并采用慢性不可预知温和应激模型(CUMS)进一步证实优选化合物体内抗抑郁效果.结果 体外结果显示,CA6具有更强的抗氧化、神经细胞保护和抑制5-HT转运体作用.体内结果显示,CA6显著改善CUMS小鼠兴趣缺乏(P＜0.01),快感减退(P＜0.05),行为绝望(P＜0.01)等症状,且有与等剂量盐酸氟西汀类似的5-HT再摄取抑制作用,还可降低MAO活性来抗抑郁.结论 CA6具有治疗抑郁症的潜力,是一种有效、安全的多靶点抗抑郁药.

目的 探讨单羰基姜黄素类似物(L6H21)对百草枯(paraquat,PQ)诱导人肾近曲小管上皮细胞(HK-2)细胞损伤的保护作用及机制.方法 培养HK-2细胞,构建PQ诱导细胞毒性损伤模型并同时以L6H21干预,设阴性对照组、PQ组、PQ+L6H21组、L6H21对照组.应用CCK-8、细胞流式检测HK-2细胞增殖及凋亡情况;RT-PCR法检测凋亡、炎症等相关因子mRNA表达;双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)、Western blot检测炎症及凋亡相关蛋白表达水平;DCFH-DA染色法、化学比色法检测细胞内活性氧(ROS)及超氧化物歧化酶(SOD)活力、丙二醛(MDA)含量.结果 PQ能明显抑制HK-2细胞增殖,L6H21可明显缓解PQ的抑制作用.与阴性对照组比较,PQ组HK-2细胞凋亡明显升高,Caspase-3、Caspase-9、Bax水平升高,Bcl-2表达下降,差异有统计学意义(P＜0.05);与PQ组比较,PQ+L6H21组Caspase-3、Caspase-9、Bax水平下降,Bcl-2表达升高,差异有统计学意义(P＜0.05).与阴性对照组比较,PQ组NF-κB、TNF-α、IL-6表达明显升高,差异有统计学意义(P＜0.05),与PQ组比较,PQ+L6H21组NF-κB、TNF-α、IL-6水平下降,差异有统计学意义(P＜0.05).与阴性对照组比较,PQ组HK-2细胞内ROS及MDA水平明显升高,SOD活力降低,差异有统计学意义(P＜0.05),PQ+L6H21组ROS、MDA水平降低,SOD活力升高,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 L6H21能够明显减轻PQ诱导的HK-2损伤和凋亡,其机制可能与缓减PQ诱导的炎症反应和氧化损伤有关.

前列腺癌是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤,近年来我国前列腺癌发病率迅速上升.本文以前列腺癌细胞PC-3细胞株为主要研究对象,联合姜黄素类似物E10和多西紫杉醇作用于前列腺癌细胞,比较其与单独给药的作用效果.结果显示低剂量的姜黄素类似物E10与低剂量的多西紫杉醇联合使用,比两种药物单独高剂量使用更能有效地抑制前列腺癌细胞生长,核转录因子NF-κB信号传导通路和Erk1/2传导通路具有协同作用的机制.研究结果表明联合姜黄素类似物E10和多西紫杉醇对抑制前列腺癌细胞具有一定的协同效应.

姜黄素是从姜黄属植物姜黄根茎中提取的酚性色素,具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等多方面药理作用.研究表明,联苯二氟铜(EF24)是一种新型姜黄素类似物,EF24可以诱导肿瘤细胞凋亡、阻滞细胞周期、抑制细胞侵袭与转移,与其他药物联合使用时具有增敏效果,在不增加细胞毒性的情况下,在多种肿瘤细胞株中表现出比姜黄素更高的抗肿瘤活性与生物利用度,有望作为一种具有潜力的抗癌新药.

目的 探讨姜黄素类似物JZ02 对细菌毒素诱导的大鼠急性肺损伤的药理活性.方法18 只 SPF 级SD 大鼠随机分为对照组 (CON 组) 、模型组 (LPS 组) 和JZ02 治疗组 (JZ02 + LPS 组), 每组6 只.连续7 d灌胃JZ02 20 mg/kg 或等剂量0. 5％ CMC-Na, 气管滴注5 mg/kg LPS 或等量生理盐水建立急性肺损伤 (ALI) 模型, 24 h 后收取肺组织及肺泡灌洗液, 检测肺湿干重比值 (Wet/Dry) 、肺泡灌洗液中蛋白浓度、细胞计数及炎症介质TNF-α 等, 并做肺组织切片, 观察肺损伤及炎症细胞浸润情况.结果 姜黄素类似物JZ02 可有效抑制LPS 导致的肺含水量及肺泡灌洗液中蛋白、炎性细胞、炎症因子的增加, 缓解肺组织细胞肺泡间隔增厚, 间质充血、水肿及炎症细胞浸润等.结论 姜黄素类似物JZ02 能够抑制LPS 诱导的炎症反应, 减轻肺损伤.

目的 探讨姜黄素类似物L6H4对非酒精性脂肪性肝病大鼠肝细胞沉默信息调节因子1 (Sirt1)及凋亡相关蛋白表达的影响.方法 36只SD大鼠随机均分为三组:对照组(C组)、高脂饮食组(F组)和姜黄素组(L组).C组给予基础饲料,F组和L组给予高脂饲料喂养,从第9周开始L组用姜黄素类似物L6H4 0.2 mg/kg灌胃,C组和F组给予相同体积的1％羧甲基纤维素钠灌胃.于第20周末处死,HE染色和Masson染色观察肝组织的病理形态变化,测定丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活力以及Sirt1、Bcl-2、Bax和Caspase-3 mRNA及蛋白的表达.结果 C组大鼠肝小叶结构完整,肝细胞呈单层放射状排列;F组大鼠肝小叶结构消失,细胞严重脂肪样变,部分肝细胞坏死伴有炎症细胞浸润;L组大鼠肝小叶结构部分消失,脂肪样变及肝细胞的坏死程度较F组减轻.与C组相比,F组肝组织SOD活力及Sirt1、Bcl-2 mRNA和蛋白表达降低(P＜0.05),MDA含量及Bax、Caspase-3 mRNA和蛋白表达升高(P＜0.05);与F组相比,L组肝组织SOD活力及Sirt1、Bcl-2 mRNA和蛋白表达升高(P＜0.05),MDA含量及Bax、Caspase-3 mRNA和蛋白表达降低(P＜0.05).结论 姜黄素类似物L6H4对非酒精性脂肪性肝病大鼠肝脏具有保护作用;其机制可能是通过调控调节蛋白Bcl-2、Bax和Caspase-3的表达以及上调肝细胞Sirt1的表达来减轻氧化应激而发挥作用.

目的 观察姜黄素类似物H8对2型糖尿病db/db小鼠模型肝脏炎症因子表达的影响.方法 db/db小鼠40只,分为模型对照组、罗格列酮组(5 mg·kg-1)、姜黄素组(5 mg·kg-1)和姜黄素类似物H8小剂量组、大剂量组(5,10 mg·kg-1),各8只;同时用8只db/m小鼠作为正常对照组.模型对照组和正常对照组给予1％羧甲基纤维素钠溶液5 mg·kg-1,均灌胃给药,8周后采用免疫组织化学方法观察肝脏白细胞介素(IL)-6、IL-17及肿瘤坏死因子(TNF)-α蛋白变化,采用Western blotting方法检测肝脏PI3K、p-AKT蛋白的表达.结果 与模型对照组比较,各治疗组IL-6、IL-17及TNF-α的表达均下降,姜黄素类似物H8大剂量组下降更显著;PI3K、p-AKT的表达均升高.结论 姜黄素类似物H8能够降低db/db小鼠肝脏炎症因子表达,促进肝脏PI3K/AKT信号通路激活,改善db/db小鼠糖代谢紊乱.

目的:为姜黄素新药研发提供思路.方法:以"姜黄素""生物利用度""Curcumin""Bioavailability""Pharmacokinetics"等为关键词,组合查询2013年1月-2018年9月在中国知网、万方数据、维普网、PubMed、Elsevier等数据库中的相关文献,从研制新剂型、改造结构、联合佐剂三方面对提高姜黄素口服生物利用度方法的研究进行论述.结果与结论:共检索到相关文献866篇,其中有效文献47篇.姜黄素新给药系统包括纳米粒、脂质体、胶束、自微乳、固体分散体和磷脂体,上述给药系统均能提高药物的水溶性,但新给药系统使用的辅料以及高分子材料在安全性、稳定性等方面的研究有待完善.对姜黄素结构的改造包括合成姜黄素类似物以及设计前体药.其中,姜黄素类似物具有共同的不饱和烷基联苯结构,通过改造姜黄素结构中的苯环和β-二酮基来增加其水溶性,通过消除姜黄素结构中的烯醇互变异构或者取代其庚二酮基团中的亚甲基数目来增强其抗氧化活性.对姜黄素前体药物的研究,常用的方法是将其结构式中的酚羟基进行修饰,包括形成酯、醚、腙和二硫键等.目前对于姜黄素前体药的研究大多数处于发现和研究的早期阶段.姜黄素类似物及前体药物的体外血浆稳定性和肝代谢信息也需进一步研究.胡椒碱等佐剂通过抑制姜黄素失活或减慢其消除来提高姜黄素生物利用度,联合佐剂能较好地解决姜黄素在体内代谢迅速的问题.对于姜黄素生物利用度研究目前进入临床的制剂较少,需对体内的药动学和药效学进行深入全面的研究.

目的 寻找不对称单羰基姜黄素类似物高效经济的合成方法,并设计合成一系列B19[(1E,4E)-1,5双(2,3-二甲氧基苯基)戊-1,4-二烯-3-酮]类似物及初步探讨其体外抗胃癌活性.方法 通过药物化学拼合原理,设计出一系列含2,3-二甲氧基苯基的不对称B19类似物,并得到用L-脯氨酸催化一步合成中间体(E)-2-(2,3-二甲氧基亚苄基)环戊酮的方法.目标产物经四甲基偶氮唑蓝(MTT)法筛选,并用集落克隆实验进一步验证其体外抗胃癌活性.结果 合成得到10个结构全新的目标化合物,用LC-MS和1H-NMR表征其结构.其中6e对胃癌细胞SGCH901和BGC-823的生长活性抑制最高,IC50分别为9.80和13.50 μmol·L-1.结论 L-脯氨酸可作为高效经济合成不对称单羰基姜黄素类似物的催化剂.活性化合物6e具有较好的体外抗胃癌活性,其毒性及对肿瘤细胞生长抑制机制有待进一步研究.

目的 探讨姜黄素类似物L6H4对2型糖尿病及高脂大鼠脑组织的保护作用及机制.方法 将雄性SD大鼠随机分为正常组、高脂组、高脂治疗组、糖尿病组和糖尿病治疗组5组,每组8只.后4组高脂高糖喂养4周后,糖尿病组及糖尿病治疗组按30mg/kg单次腹腔注射链脲佐菌素诱导2型糖尿病模型.高脂治疗组和糖尿病治疗组分别按0.2mg/(kg·d)的剂量给予姜黄素类似物L6H4灌胃治疗8周,其余组分别给予同等容积羧甲基纤维素钠灌胃对照.光镜及透射电镜下观察大鼠脑组织形态改变.TBA法检测各组大鼠脑组织丙二醛(MDA)水平,羟胺法检测各组大鼠脑组织超氧化物歧化酶(SOD)活性.Western blot法检测各组大鼠脑组织B淋巴细胞瘤-2基因相关X蛋白(Bax)、B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)蛋白表达水平及Bax/Bcl-2比值.结果 高脂组及糖尿病组大鼠脑组织可见神经元变性、坏死及脱髓鞘,糖尿病组大鼠神经元细胞凋亡明显增加;经姜黄素类似物L6H4治疗后,高脂治疗组和糖尿病治疗组大鼠脑组织形态学损害得到明显改善,糖尿病治疗组大鼠神经元细胞凋亡明显减少.与正常组比较,高脂组大鼠MDA水平升高,脑组织Bax蛋白表达水平、Bax/Bcl-2比值均升高,Bcl-2蛋白表达水平均降低(均P＜0.05);经姜黄素类似物L6H4治疗后,与高脂组比较,高脂治疗组大鼠MDA水平降低,脑组织Bax蛋白表达水平、Bax/Bcl-2比值均降低(均P＜0.05).与正常组比较,糖尿病组大鼠MDA水平升高,SOD活性明显降低,脑组织Bax蛋白表达水平、Bax/Bcl-2比值均升高,Bcl-2蛋白表达水平均降低(均P＜0.05);经姜黄素类似物L6H4治疗后,与糖尿病组比较,糖尿病治疗组大鼠MDA水平降低、SOD活性升高,脑组织Bax蛋白表达水平、Bax/Bcl-2比值均降低,Bcl-2蛋白表达水平升高(均P＜0.05).结论 姜黄素类似物L6H4对2型糖尿病及高脂大鼠脑组织有保护作用,可能与其抗凋亡和抑制氧化应激有关.