早发性胃癌（EOGC）作为一种特殊类型的胃癌，近年来发病率逐渐上升，给社会和家庭带来了巨大的负面影响，也引起了社会的广泛关注。EOGC在临床表现上呈现出一系列特点，如女性患者较多、病理类型以低分化腺癌或未分化癌为主、Lauren分型多为弥漫型，且更容易发生远处转移。然而，关于其病因和发病机制，目前尚未完全明确。值得注意的是，约有10%的EOGC病例存在家族聚集性，并发生 Cadherin- 1（ CDH1）或α-1连环蛋白（CTNNA1）基因的胚系突变，被称为家族遗传性弥漫型胃癌（HDGC）。上述独特的临床特点给EOGC的诊疗带来了巨大的挑战，强疗效、保功能、促康复、回社会是EOGC的治疗目标，临床上需以多学科协作为基础、以综合治疗为方法，生理与心理并重，疗效与功能兼顾，造福于更多早发型胃癌患者。

林奇综合征（LS）是最常见的遗传性结直肠癌（CRC）综合征，其特征是错配修复（MMR）相关基因的胚系致病变异导致微卫星不稳定。符合LS和MMR缺陷的临床标准且没有任何已发现的胚系致病变异的患者通常被认为患有林奇样综合征（LLS）。这些患者患结直肠癌和结肠外肿瘤的风险更高，但关于其潜在遗传病因的研究报道十分有限。近年研究发现，在LLS病例中存在MUTYH基因的双等位胚系变异，MUTYH相关的息肉病可通过MMR基因的体细胞失活与LS表型重叠。除此之外，携带POLE和POLD1胚系变异的LLS患者也已被确认。DNA修复基因中存在胚系变异，如MCM8、MCM9、WRN、MCPH1、BARD1、REV3L、EXO1、POLD1、Rfc1、RPA1和MLH3，在LLS患者中也有报道，但LLS的潜在胚系突变谱在巴西人群中的研究结果尚不清楚。该研究纳入了来自巴西巴雷图斯肿瘤医院确诊的20例LLS患者，并对其进行了全外显子组测序（WES）。结果发现，这20例患者中，女性患者占比60%，首次诊断肿瘤的年龄为（48±8）岁。75%的患者（ n=15）以结直肠癌为首发肿瘤，其次为子宫内膜癌（ n=2）、卵巢癌（ n=2）和胃癌（ n=1）。5例患者被诊断出患有第二种肿瘤；这些肿瘤包括结直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌和非黑色素瘤。共有90%的患者有癌症家族史，75%的患者在家族中有LS相关肿瘤。此外，在2 389个基因分析中筛选到了319个高质量的胚系变异。根据美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）标准进行变异分类，其中，33.5%的变异被归类为良性或可能良性（107/319），63.9%的变异具有不确定的意义（204/319），2.5%的变异被归类为致病或可能致病（8/319）。在已知的癌症基因MUTYH和ATM中，35%（7/20）的患者发现了致病或可能致病的变异。这些携带致病变异的患者与非携带致病变异的患者在首次诊断肿瘤的年龄［平均年龄48.3比48.2岁， P=0.974］、肿瘤家族数（平均肿瘤个数3.7比6.7， P=0.193）、肿瘤分级（ P=0.650）或肿瘤分期（ P=0.854）差异均无统计学意义。此外，在DNA修复基因POLN和其他癌症相关基因PPARG、CTC1、DCC和ALPK1中也发现了罕见潜在致病的变异。

家族性腺瘤性息肉病( familial adenomatous polyposis,FAP)是一种常染色体显性遗传性癌症综合征,约 30％的 FAP 患者存在抑癌基因 APC 的5q21 突变,发病率为(2.29 ～3.2)/10 万人[1]. FAP以弥漫性结肠腺瘤为典型特征,可累及结直肠的各解剖部位,腺瘤个数多大于 100 个.

美国国家癌症综合网络(NCCN)发布了临床实践指南胃癌2017年第5版,对胃癌的治疗(包括系统治疗、手术和放疗)作出了全面更新.本文梳理与总结2017年各版本 NCCN 临床实践指南胃癌,认为主要有以下几项更新要点:(1)生物标志物:胃癌治疗中应考虑检测错配修复缺陷(dMMR)或高微卫星不稳定性(MSI-H)、程序性死亡配体1(PD-L1)以及肿瘤Epstein Barr病毒(EBV)的状态.(2)晚期胃癌的治疗:主要更新在于免疫治疗(Pembrolizumab,Nivolumab联合Ipilimumab)的应用.(3)胃癌D2术后辅助治疗和围手术期治疗:指南更新将卡培他滨联合奥沙利铂作为胃癌D2根治术后辅助治疗方案,从推荐强度2A类上升为1类;尽管尚未被2017年版NCCN指南采纳,以多西他赛为基础的FLOT方案在辅助治疗胃癌方面具有一定潜力.(4)放疗:更新的指南针对不同位置胃癌的放疗、尤其是高危淋巴引流区域进行了更细致的定义.(5)遗传学筛查:指南检测推荐的胃癌遗传学筛查包括遗传性弥漫性胃癌(HDGC)、Lynch综合征、幼年型息肉症(JPS)、Peutz-Jephers综合征(PJS)和家族性腺瘤性息肉病(FAP).NCCN根据新的循证医学证据,不断更新指南,这是精准医学在胃癌治疗中的体现.2017年胃癌指南最大的变化是针对免疫治疗的多次更新,这也提示胃癌治疗的风向标开始转向免疫治疗.

目的 总结1例以胶质母细胞瘤为临床表现的Li-Fraumeni综合征患者的临床病理学特点.方法与结果 女性患者,33岁,以无明显诱因的左侧肢体抽搐发病,头部MRI显示右侧额顶叶交界区占位性病变,增强扫描病灶呈“花环”样强化征象,行右侧顶叶占位性病变切除术.术中切开右侧顶叶皮质2.50cn,其下即见肿瘤组织,呈椭圆形,大小约5 cm×4cm×3 cm,质地柔软,紫红色,边界清晰,血供丰富,分块全切除肿瘤.组织学形态,胶质细胞异型性增生明显,部分区域呈梭形伴大量瘤巨细胞;免疫组织化学染色,肿瘤细胞胞质表达胶质纤维酸性蛋白、胞核弥漫性表达P53蛋白,Ki-67抗原标记指数为25％;网织纤维染色呈阴性;分子病理学检查未检测到异柠檬酸脱氢酶1/2(IDH1/2)基因外显子4突变、端粒酶逆转录酶(TERT)基因启动子突变和O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)基因甲基化,荧光原位杂交未检测到染色体1p/19q共缺失.病理诊断为(右侧顶叶)胶质母细胞瘤,IDH-野生型(WHOⅣ级).患者共住院15d,出院后随访至2016年,死亡.详细追问家族史得知患者家系有肿瘤病史:其姊罹患右侧乳腺癌,其父因胃癌死亡,祖母因乳腺癌死亡,叔父因肺癌死亡,伯父因造血系统肿瘤死亡.进一步对患者胶质母细胞瘤标本和右侧乳腺浸润性导管癌标本行TP53基因检测,均未检测到突变;对冻存的血液标本行全外显子测序,TP53基因存在c.1009C＞ T(p.Arg337Cys)杂合致病性突变,为错义突变.最终诊断为Li-Fraumeni综合征,该家系诊断为Li-Fraumeni综合征家系.结论 Li-Fraumeni综合征是遗传性肿瘤综合征,呈常染色体显性遗传,以乳腺癌、骨与软组织肉瘤、中枢神经系统肿瘤和肾上腺皮质肿瘤等高肿瘤发病风险为特征,TP53基因是最常见的Li-Fraumeni综合征相关致病基因.

林奇综合征(lynch syndrome,IS),既往称为遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC),是一种常染色体显性遗传病,由DNA错配修复(mismatch repair,MMR)基因MLH1、MSH2、MSH6或(和)PMS2的胚系突变导致微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)而引起.其家族易感者一生中均具有发展成癌的危险性,主要表现为结直肠癌、子宫内膜癌及其它的癌,包括小肠癌、胃癌、胆管癌、卵巢癌、肾盂/输尿管癌、皮脂腺肿瘤等.LS患者约占所有子宫内膜癌(endometrial cancer,EC)患者的2％～3％,EC是LS患者肠外最常见的肿瘤,约50％的LS女性患者临床首发症状表现为EC[1],因此LS相关性EC(LS-EC)逐渐成为医学界关注的焦点之一.确诊EC与IS相关对LS患者及其家属的早期诊断、筛查和预防等均有重大意义.近年来,欧美等发达国家对于LS-EC的研究取得了长足进展,但国内相应的研究仍处在起步阶段,并未得到相应的重视.本文将就LS-EC的相关分子机制、检测方法、临床病理意义等方面的研究进展进行综述.

目的:探索二代测序技术对家族遗传性高危胃肠肿瘤患者进行遗传筛查的意义及高危因素在筛选患者中的价值.方法:选取2016年3月至2016年4月收治于北京大学肿瘤医院的322例结直肠癌及胃癌患者,筛选出25例遗传性胃肠肿瘤高危患者,运用二代测序技术对患者的外周血白细胞DNA进行42个遗传性肿瘤综合征相关基因的胚系检测.结果:24%(6/25)患者检测出遗传性肿瘤相关基因的病理性胚系突变,其中50%(3/6)患者肿瘤组织的免疫组织化学检测表现为错配修复蛋白表达缺失,83% (5/6)患者发病年龄≤50岁且具有恶性肿瘤家族史.发生胚系突变的6例遗传性肿瘤相关基因分别为MYH基因错义突变1例, APC基因缺失突变1例和遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)相关基因的突变4例(包括MLH1、MLH3、TGFBR2的错义突变和MSH6的无义突变各1例),且提供了MLH3的胚系致病突变的家系验证.结论:通过二代测序技术对本研究入组的25例患者进行家族遗传性肿瘤综合征的筛查,检测出遗传性肿瘤相关基因的胚系致病突变6例,提示运用二代测序技术对家族遗传性高危消化道肿瘤患者进行遗传筛查具有提高检测阳性率的临床应用价值.

林奇综合征(lynch syndrome,LS)是一种常染色体显性遗传病,既往称为遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC),是由DNA错配修复(mismatch repair,MMR)基因MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的胚系突变引起.LS患者有多种癌变倾向、发病低龄化及家族易感性,可同时或异时发生结直肠癌、子宫内膜癌(endometrial cancer,EC)、卵巢癌、胃癌和乳腺癌等,女性患者中EC与之最为密切,目前我国对于LS相关EC(LS-EC)认识尚不足,并未形成完整的诊疗标准或指南.为提高对LS-EC的认识,综述LS-EC的分子机制、临床病理特征、筛查及诊断、临床治疗手段、预防等.

食管癌和胃癌在西方是少见的肿瘤,而在亚洲是常见的肿瘤.食管癌和胃癌均有明显的地域分布特点,提示其发生与环境关系密切,但其确切病因目前尚不清楚.过去认为亚硝胺是食管癌和胃癌的主要病因之一,但最近的研究给出了否定的答案.尽管食管癌和胃癌均有明显的家族聚集倾向,除了遗传性弥漫性胃癌、胃腺癌和胃近端息肉病、家族性肠型胃癌外,大量基因组方面的研究并未发现与食管癌和胃癌直接相关的遗传学证据或高频突变位点.表观遗传改变与环境和饮食的关系更为密切,且表观遗传改变在一定条件下可以逆转,基于表观遗传异常的"协同致死"机制是一个崭新的领域.因此,通过深入研究胃癌、食管癌发生发展的表观遗传机制,有望获得新的防治策略.

胃癌分为散发性胃癌、家族聚集性胃癌(familial gastric cancer,FGC)及遗传性胃癌(hereditary gastric cancer,HGC),大多数胃癌为散发,其中5％～10％的胃癌患者有家族聚集现象,1％～3％的患者存在遗传倾向[1].家族聚集性胃癌指一个家族中呈现聚集性发病的胃癌,常因共同生活环境、饮食或某些偶然因素造成,也可由遗传因素导致,故家族聚集性胃癌范畴应包括家族遗传性胃癌.家族遗传性胃癌为常染色体显性遗传病(或遗传性肿瘤综合征),大多有较明确的致病基因变异随家系向下遗传,主要包括三大综合征:遗传性弥漫型胃癌(hereditary diffuse gastric cancer,HD-GC)、胃腺癌伴近端多发息肉( gastric adenocarcino-ma and proximal polyposis of the stomach,GAPPS)及家族性肠型胃癌( familial intestinal gastric cancer, FIGC).上述综合征以胃癌为主要临床表现.