本文报道了对2例先后罹患结直肠癌和子宫内膜癌的母女一级直系亲属林奇综合征(LS)患者采用PD-1抑制剂治疗的经验。LS为遗传性肿瘤综合征，可同时或异时发生不同部位的恶性肿瘤，增强对其家族成员的早期筛查意识，可降低LS相关肿瘤的发病率和病死率。

林奇综合征（LS）是较常见的遗传性肿瘤综合征，妇科恶性肿瘤通常是女性LS的先发肿瘤，其中子宫内膜癌（EC）与之最为密切，但大部分LS患者并未意识到这一风险，可能会延误诊治。因此早期诊断可以使患者及时进行肿瘤监测，同时对患者家属进行级联监测也很有必要。文章对LS相关EC的诊治进展进行综述。

目的:深入探讨散发性错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌的临床病理学特征，并分析影响其预后的关键因素。方法:回顾性收集2015年7月至2021年4月在中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院接受治疗的120例散发性dMMR结直肠癌患者的资料。根据家族史及二代测序检测结果排除林奇综合征患者，排除同时性多发结直肠癌术前进行放化疗等抗肿瘤治疗以及随访资料缺失的患者。采用免疫组织化学方法检测错配修复蛋白的表达情况，利用甲基化特异性PCR方法进行甲基化检测，通过荧光PCR方法对BRAF V600E基因突变进行筛查。主要观察指标包括临床病理资料、基因突变状况、随访数据以及生存与预后分析。预后指标主要关注疾病无进展生存期和总体生存期。结果:散发性dMMR结直肠癌更常见于右半结肠、女性和老年患者，形态学以中分化居多，存在低级别肿瘤出芽的患者占多数。免疫组织化学表达方面，以MLH1、PMS2缺失为主，且蛋白表达有年龄及部位的特殊性。MLH1甲基化多见于老年女性患者，而在MLH1和PMS2缺失的年轻男性患者中较为少见。BRAF V600E基因突变在右半结肠的肿瘤中检出频率更高（ P<0.05）。此类肿瘤患者的3年和5年无进展生存率分别为90.7%和88.7%，3年和5年总体生存率分别为92.8%和90.7%。肿瘤出芽状态是影响肿瘤复发的独立危险因素（风险比=3.375，95%置信区间：1.060~10.741， P=0.039），其中低级别肿瘤出芽的患者预后较好，而中、高级别肿瘤出芽的患者预后较差。 结论:在散发性dMMR结直肠癌患者中，肿瘤出芽状态是影响肿瘤复发的独立危险因素。

遗传性结直肠癌约占所有结直肠癌的5%，主要包括家族性腺瘤性息肉病和林奇综合征这两类。全结直肠切除加回肠储袋肛管吻合术和全结肠切除加回肠直肠吻合术是家族性腺瘤性息肉病的主要术式，但两种术式的肿瘤学疗效以及对肛门功能和生活质量的影响仍不明确，结论各异。部分结肠切除术和全结肠或次全结肠切除术是林奇综合征的主要术式，不同术式各有优劣，研究同质化较低，以回顾性研究为主，缺乏充分证据支持。本文将对遗传性结直肠癌手术治疗现状及进展作一总结。

林奇综合征（LS）是最常见的遗传性结直肠癌（CRC）综合征，其特征是错配修复（MMR）相关基因的胚系致病变异导致微卫星不稳定。符合LS和MMR缺陷的临床标准且没有任何已发现的胚系致病变异的患者通常被认为患有林奇样综合征（LLS）。这些患者患结直肠癌和结肠外肿瘤的风险更高，但关于其潜在遗传病因的研究报道十分有限。近年研究发现，在LLS病例中存在MUTYH基因的双等位胚系变异，MUTYH相关的息肉病可通过MMR基因的体细胞失活与LS表型重叠。除此之外，携带POLE和POLD1胚系变异的LLS患者也已被确认。DNA修复基因中存在胚系变异，如MCM8、MCM9、WRN、MCPH1、BARD1、REV3L、EXO1、POLD1、Rfc1、RPA1和MLH3，在LLS患者中也有报道，但LLS的潜在胚系突变谱在巴西人群中的研究结果尚不清楚。该研究纳入了来自巴西巴雷图斯肿瘤医院确诊的20例LLS患者，并对其进行了全外显子组测序（WES）。结果发现，这20例患者中，女性患者占比60%，首次诊断肿瘤的年龄为（48±8）岁。75%的患者（ n=15）以结直肠癌为首发肿瘤，其次为子宫内膜癌（ n=2）、卵巢癌（ n=2）和胃癌（ n=1）。5例患者被诊断出患有第二种肿瘤；这些肿瘤包括结直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌和非黑色素瘤。共有90%的患者有癌症家族史，75%的患者在家族中有LS相关肿瘤。此外，在2 389个基因分析中筛选到了319个高质量的胚系变异。根据美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）标准进行变异分类，其中，33.5%的变异被归类为良性或可能良性（107/319），63.9%的变异具有不确定的意义（204/319），2.5%的变异被归类为致病或可能致病（8/319）。在已知的癌症基因MUTYH和ATM中，35%（7/20）的患者发现了致病或可能致病的变异。这些携带致病变异的患者与非携带致病变异的患者在首次诊断肿瘤的年龄［平均年龄48.3比48.2岁， P=0.974］、肿瘤家族数（平均肿瘤个数3.7比6.7， P=0.193）、肿瘤分级（ P=0.650）或肿瘤分期（ P=0.854）差异均无统计学意义。此外，在DNA修复基因POLN和其他癌症相关基因PPARG、CTC1、DCC和ALPK1中也发现了罕见潜在致病的变异。

患者女，22岁，2004年9月主诉“便血1年半”诊断为直肠癌，行直肠癌前切除术，术后病理提示（直肠）溃疡型中-低分化腺癌，大小约8.0 cm×6.0 cm×0.8 cm，侵犯肠壁全层，肠系膜淋巴结可见转移癌（3/22）。免疫组化检查示：P53（-）、P120（++）、Her-1（++）、Her-2（++）、Ki-67（-）、TopⅡα（-）。术后行5周期FOLFOX方案化疗，随访5年无复发。外祖母40岁因“癌症”死亡。2004年3月患者母亲诊断为结肠癌，时年48岁，1年后死亡。2019年8月患者行肠镜检查显示升结肠起始段、回盲瓣、盲肠可见隆起型肿块，占4/5周径，病理诊断为腺癌，部分为黏液腺癌。PET-CT检查提示：升结肠恶性肿瘤伴外侵，FDG病灶区高代谢伴肠周淋巴结转移。根据其15年前直肠癌病史及家族史，术前诊断为林奇综合征-结直肠癌。行腹腔镜下右半结肠癌根治术、回肠横结肠吻合术，术后病理提示肿瘤大小10.0 cm×9.0 cm×2.8 cm，中-低分化腺癌，部分为黏液腺癌（<50%），浸润至浆膜下层，脉管内可见癌栓（图1）。免疫组化检查提示：CK20（+）、CK79（-）、EGFR（+）、Ki-67（70%+）、MLH1（蛋白表达缺失）、PMS2（蛋白表达缺失）、MSH2（蛋白表达）、MSH6（蛋白表达）。EBV原位杂交：EBER（-）。肠旁淋巴结2/30。检出KRAS基因2号外显子突变，NRAS、PIK3CA、BRAF基因未检出突变。基因检测：PD-L1阴性。肿瘤突变负荷（Muts/Mb）71.51，低于12%的升结肠癌患者。微卫星检测微卫星不稳定（MSI-H）。根据结肠癌家族史、肿瘤错配修复蛋白表达缺失及基因检查MLH1生殖系突变确诊林奇综合征-结直肠癌，术后未行其他治疗。2021年8月因月经量增多1年，行妇科超声示：子宫内膜增厚，子宫实质性占位，子宫后方液性混浊占位。盆腔增强MRI和PET-CT均提示右侧输卵管结节，宫腔内膜及宫颈管内膜异常信号，FDG摄取明显增高，恶性肿瘤的可能（图2A）。行宫腔镜检查，宫腔镜下分段诊刮，子宫颈活检，病理检查提示（宫腔占位、宫颈管占位）子宫内膜样癌Ⅰ级，伴黏液分化，病理诊断为子宫内膜癌，同时临床诊断为右侧卵巢癌。2021年9月24日行PD-1抑制剂治疗，方案为Keytruda 2.5 mg/kg，3周1次。经3周期免疫治疗后，2022年1月11日复查MRI提示子宫内膜未见增厚、信号未见异常，PET-CT检查示未见明确FDG代谢异常病灶，考虑免疫治疗后获得完全缓解（图2B）。经6周期免疫治疗后复查宫腔镜：子宫内膜未见病变，内膜活检呈分泌期改变，目前继续用PD-1抑制剂维持治疗。

结肠镜是结直肠癌的重要诊断手段，传统的白光内镜检查漏诊率较高，联动成像（LCI）作为一种图像增强内镜，能够有效提高早期结直肠癌的检出率。LCI能够提高腺瘤的检出率，有助于无蒂锯齿状病变、溃疡性结肠炎和林奇综合征病变的检出和病情评估。此外，LCI联合染色及人工智能可以预测结直肠病变的组织病理类型和浸润深度，指导治疗方案的选择。文章综述了LCI的特点及用于结直肠癌筛查中的现状及进展。

林奇综合征是一种错配修复基因缺陷引起的遗传性肿瘤综合征。该病为常染色体显性遗传，且患者结直肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌等癌症的终生发病率显著升高。目前林奇综合征的主要防治策略是定期随访监测和手术治疗。近年来，癌症疫苗技术的发展给林奇综合征的预防和治疗提供了新的策略。林奇综合征在移码突变中产生的移码肽作为肿瘤特异性新抗原，具有良好的免疫原性，可用于制备癌症疫苗。本文梳理了近年来移码肽新抗原癌症疫苗相关最新进展，探讨了该技术面临的主要困难与挑战，以期未来转化应用于临床。

目的:CD8 +T细胞作为细胞毒性T细胞，可以通过释放穿孔素等方式直接杀伤肿瘤细胞，但其浸润水平与结直肠癌预后的关系，既往研究结果不尽相同。本研究旨在探讨CD8 +T细胞在结直肠癌肿瘤中心和浸润边缘的分布，并分析其与患者预后的关系。 方法:本研究采用回顾性队列研究方法，分析2009—2012年间，中山大学附属第六医院结直肠癌病理数据库中的221例结直肠癌患者临床病理资料。病例纳入标准：（1）经手术切除后病理证实为结直肠癌；（2）有完整随访信息。排除标准：（1）多原发癌；（2）合并炎性肠病、林奇综合征或家族性腺瘤性息肉病；（3）无石蜡切片；（4）术前接受过放疗或化疗。采用免疫组织化学染色方法计数患者石蜡切片中肿瘤中心及浸润边缘的CD8 +T细胞。同时选取22例新鲜冰冻结直肠癌组织标本，检测 CD8B基因相对表达量，并与CD8 +T细胞计数进行相关分析。通过最小 P值法选取肿瘤中心和浸润边缘CD8 +T细胞计数的最佳截断值，将患者分为高CD8 +T细胞浸润和低CD8 +T细胞浸润两组，采用Log-rank检验比较两组患者的总体生存，并采用Cox回归分析校正CD8 +T细胞浸润的预后意义。 结果:全组患者中男性118例，女性103例。在221例患者的切片中，肿瘤浸润边缘比肿瘤中心有更多的CD8 +T细胞浸润[ M（范围）：37（0~141）个/视野比14（0~106）个/视野， Z=-11.985， P<0.001]，两者呈正相关趋势，差异有统计学意义（ r=0.610， P<0.001）。肿瘤中心CD8 +T细胞计数与 CD8B基因相对表达呈正相关趋势（ r=0.524， P=0.012）。肿瘤中心和浸润边缘CD8 +T细胞数量的最佳截断值分别为2.6个/视野和24.8个/视野。术后中位随访83（1~117）个月，无论是肿瘤中心还是浸润边缘，高CD8 +T细胞浸润组患者的总体生存均优于低CD8 +T细胞浸润组（中位总体生存时间：84.1个月比73.5个月， P<0.001；84.2个月比75.9个月， P=0.002）。Cox回归分析证实，肿瘤中心高CD8 +T细胞浸润是总体生存的独立保护因素（HR=0.369，95% CI：0.168~0.812， P=0.013）。 结论:结直肠癌中CD8 +T细胞在肿瘤中心的浸润水平低于浸润边缘，且两者正相关。肿瘤中心CD8 +T细胞浸润水平与总体生存有关，可作为结直肠癌潜在的预后标志物。

约30%的子宫内膜癌患者存在DNA错配修复通路缺陷，该类患者与多个不良预后指标（如淋巴脉管浸润、深肌层浸润等）显著相关，术后需要辅助治疗的可能性较大。临床上根据其发病机制可分为林奇综合征病例、林奇样综合征病例和MutL同源物1（MLH1）启动子高甲基化型病例。林奇综合征病例和林奇样综合征病例常有更高的程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）表达，对免疫治疗反应良好，而MLH1启动子高甲基化型病例从免疫治疗中获益有限。这种差异可能与微卫星不稳定的强度及由此产生的肿瘤突变负荷有关。本文对错配修复通路缺陷型子宫内膜癌患者的临床病理特点及治疗进展进行综述，以探索对该类患者的个体化治疗方案。