目的:探讨以乳糜胸为首发表现的华氏巨球蛋白血症（WM）的临床特点、诊断及治疗情况。方法:对2021年1月8日山东省临沂市中心医院收治的1例以乳糜胸为首发表现的WM患者的临床资料进行回顾性分析，并复习相关文献。结果:患者，男性，70岁，以乳糜胸为首发表现，结合各项检查结果诊断为WM。相继给予VD（硼替佐米、地塞米松）方案2个疗程、VCD（硼替佐米、地塞米松、环磷酰胺）+泽布替尼方案1个疗程、BR（利妥昔单抗、苯达莫司汀）+泽布替尼方案4个疗程；患者完成VCD+泽布替尼方案后评价疗效为部分缓解，口服泽布替尼维持治疗中。结论:以乳糜胸为首发表现的WM少见，目前暂无统一的治疗方案。应在诊断明确的基础上，采取个体化的综合治疗措施。

目的:探讨老年中高危复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者塞利尼索联合方案疗效。方法:回顾性分析福建中医药大学附属第三人民医院2021年5月收治的1例伴TP53突变的三表达（myc、bcl-2、bcl-6基因）老年中高危复发难治DLBCL患者的诊治过程，结合相关文献对其病理特征、免疫表型、临床表现及诊治情况进行分析。结果:患者为71岁男性。2019年外院诊断为DLBCL（生发中心B细胞亚型，myc、bcl-2、bcl-6三表达，Ⅲ A期，中危型），右肾癌切除术后，经R-CHOP、R-COEP方案治疗完全缓解。2021年5月DLBCL复发，外周血循环肿瘤DNA二代测序TP53突变。经多线化疗效果不佳，2021年9月开始采用塞利尼索联合利妥昔单抗和泽布替尼方案治疗后，获得完全缓解。后给予塞利尼索单药维持治疗，患者维持完全缓解状态近26个月。 结论:塞利尼索联合利妥昔单抗和泽布替尼方案治疗伴TP53突变的三表达老年中高危复发难治DLBCL患者可能具有良好的效果及安全性。

目的:探讨泽布替尼联合利妥昔单抗（ZR）方案治疗TP53突变极高危慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的效果。方法:回顾性分析2021年5月广东省第二人民医院收治的1例TP53突变极高危CLL患者的临床资料，并复习相关文献。结果:患者为62岁女性，因左侧颈部肿物诊断为CLL，伴幼稚淋巴细胞增多，Binet分期C期，Rai分期Ⅳ期，CLL-IPI 9分，极高危。接受2个疗程ZR方案化疗后行泽布替尼单药治疗，3个月后进行疗效评估，肿瘤负荷情况达部分缓解，骨髓造血情况达完全缓解。结论:泽布替尼联合利妥昔单抗化疗可作为TP53突变极高危CLL患者的治疗优选。对于有合并症的患者，泽布替尼逐步增量至标准剂量是更为安全的用药方式；发生出血不良事件，泽布替尼需酌情减量。

目的:提高对华氏巨球蛋白血症（WM）向弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）同源转化的认识。方法:回顾性分析襄阳市中心医院2015年9月收治的1例WM同源转化为DLBCL患者的诊治资料，并进行文献复习。结果:患者为58岁男性，因头晕、乏力4个月入院，诊断为WM。予FCD（氟达拉滨+环磷酰胺+地塞米松）方案化疗8个疗程、苯达莫司汀+BD（硼替佐米+地塞米松）方案化疗6个疗程及口服泽布替尼3个月余后，WM与DLBCL（非生发中B细胞型）并存，予R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）方案+泽布替尼治疗，评估疾病完全缓解，但短期内复发并同源转化为DLBCL，予R-Gemox（吉西他滨+奥沙利铂）方案化疗4个疗程，评估疾病完全缓解。结论:WM可逐渐同源转化为DLBCL，R-CHOP和R-Gemox方案短期内有效，但长期预后差。

患者，男，90岁，冠心病30余年，高血压10余年，因"右下肢及右腹壁多发结节2个月余"于2021年7月入院。右下肢活检病理：（右小腿）弥漫大B细胞淋巴瘤，非生发中心型；免疫组化：CD20（+），CD79a（+），Bcl-2（+），CD2（-），CD3（-），CD10（-），MUM-1（-），c-Myc（-），CD30（-），ALK（-），EMA（-），CD56（-），S-100（-），HMB45（-），TIA-1（-），Bc1-6（-），Ki-67阳性率80%，原位杂交：EBER（-）。查体：神志清，精神可，不能自行站立，查体合作。全身浅表淋巴结未触及，肝脾肋下未及，右下前腹壁可见两个突起性结节，右下肢可见红棕色无痛性皮损，高出皮面，大小约10 cm×5 cm，表面轻微渗出。右下肢凹陷性水肿，双下肢肌力Ⅳ级，肌张力正常。血常规、肝肾功能未见异常，红细胞沉降率48 mm/1 h，C反应蛋白11.1 g/L，LDH 276 U/L，EB病毒DNA未检出。动态心电图提示心律失常（频发房性早搏，短阵性房性心动过速，多源性室性心动过速，完全性右束支传导阻滞）。PET-CT示右侧小腿皮下水肿，右小腿中下部肌层/间隙内软组织结节/肿块及右侧小腿、左中侧腹壁及右下前腹壁多部位皮肤、皮下病灶及上述区域淋巴结高度摄取FDG，结合病理，提示为活动性淋巴瘤。腿部皮肤分泌物培养示金黄色葡萄球菌、阴沟肠杆菌。诊断为原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，腿型（非生发中心型，non-GCB），T2aN2M0，IPI评分3分，中高危，ECOG评分3分。根据药敏结果给予左氧氟沙星抗感染治疗，于2021年7月予利妥昔单抗700 mg单药治疗，肿块未见明显缩小。2021年8月完善二代测序（NGS）检测：CD79B、MYD88、PIM1、SPEN突变，免疫组化：PD-L1阳性率约85%，周围少数免疫细胞阳性。考虑利妥昔单抗单药效果不佳，结合NGS结果给予ZR方案（利妥昔单抗700 mg第1天；泽布替尼160 mg口服每日2次）化疗，化疗间期规律口服泽布替尼160 mg每日2次。给予第7周期ZR方案时，入院心电图提示心房颤动，后自行转复，动态心电图较前无明显变化，考虑泽布替尼的心脏不良反应，第8周期泽布替尼减量至80 mg每日2次。2~8个周期ZR方案治疗期间患者右侧小腿水肿消退，包块消失，皮肤无隆起，可见圆形色素沉着，部分融合，无皮肤破损，无渗液。2022年3月复查PET-CT示右侧小腿中下部肌层/间隙内软组织病灶未见明显显示；右侧小腿、左中侧腹壁及右下前腹壁等处FDG代谢活性明显降低；右侧盆壁及右侧腹股沟区淋巴结体积缩小、FDG代谢活性减低；Deauvile评分2分。患者目前泽布替尼80 mg每日2次口服维持治疗，处于完全缓解状态。

近年来，针对肿瘤细胞内异常信号特异性发挥作用的靶向药物为肿瘤治疗提供了更多选择。B细胞受体（BCR）信号通路的过度活化或异常与慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等多种B细胞恶性肿瘤的发生、发展密切相关。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞发育过程中关键的效应分子，涉及细胞增殖、成熟、分化、凋亡和迁移，为BCR通路的关键激酶，抑制其活性可产生明显的抗肿瘤效应。目前已研发上市的BTK抑制剂包括伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼、阿卡替尼等。为了进一步优化BTK抑制剂在B细胞恶性肿瘤治疗中的临床应用，共识专家组根据目前国内BTK抑制剂应用现状，结合国内外最新的权威指南及循证医学证据，制定了BTK抑制剂治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识。

目的:探讨伴ATM突变的青年难治套细胞淋巴瘤患者的治疗及效果。方法:分析解放军联勤保障部队第九四〇医院2020年7月收治的1例伴ATM突变的套细胞淋巴瘤青年难治患者的诊治过程，并复习相关文献。结果:患者，男性，33岁，以全身多发包块为主诉就诊，入院经活组织检查、骨髓穿刺等专科检查后诊断为：非霍奇金淋巴瘤（套细胞淋巴瘤）经典型，Ⅳ期B组，伴t（11；14）、ATM突变。确诊后经R-Hyper-CVAD A（利妥昔单抗、环磷酰胺、吡柔比星、长春瑞滨、地塞米松）、R-CVAD B（利妥昔单抗、甲氨蝶呤、阿糖胞苷）方案、R-R（利妥昔单抗、苯达莫斯汀）方案治疗3个周期，患者肿大淋巴结及脾脏缩小不明显，评估病情为未缓解。考虑患者为难治套细胞淋巴瘤，调整治疗方案，予以泽布替尼+苯达莫斯汀联合治疗1个周期，1个月后评估患者病情达缓解。至2020年11月，患者病情持续缓解，仍在随访治疗中。结论:ATM突变阳性套细胞淋巴瘤患者可能存在化疗耐药和预后不良，目前尚无针对ATM突变阳性的靶向药物。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是老龄化社会常见的血液肿瘤，在西方国家为成人最常见的白血病，而随着我国人口老龄化速度加快，我国的CLL患者人数出现上升趋势 [1]。B细胞表面受体（BCR）介导的信号通路在CLL的发病中起重要作用，调控细胞生长、增殖、分化和黏附等关键细胞功能。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是BCR信号通路关键组成部分，在CLL中呈高表达状态，BTK抑制剂（BTKi）的成功研发，为治疗CLL带来了突破性进展。伊布替尼（Ibrutinib）为首个获批用于治疗CLL的BTKi，通过与BTK活性部位481位置的半胱氨酸残基形成共价键抑制BTK活性，阻断BCR多个下游信号通路达到治疗效果 [2]。多个临床试验的长期随访结果表明伊布替尼可以显著延长复发/难治CLL（R/R CLL）患者和初治CLL（TN CLL）患者的无进展生存（PFS）期与总生存（OS）期，且安全性显著优于化学免疫治疗，但同时也暴露了伊布替尼的一些局限性。首先伊布替尼对BTK的选择性欠佳，对与BTK结构相似的EGFR、ITK和TEC同样有抑制作用，从而导致"脱靶效应"。多个临床试验和真实世界研究结果表明伊布替尼治疗中后期增加房颤和高血压等心血管不良事件风险，并且发生率持续增长，是临床应用中造成患者停药的重要原因 [3,4]。第二代BTKi如阿可替尼（Acalabrutinib）、泽布替尼（Zanubrutinib）和奥布替尼（Orelabrutinib），通过对药物的分子结构进行优化后在临床前研究以及部分Ⅰ期临床试验中展现出了较伊布替尼更高的选择性以及更强的药效（表1）。第二代BTKi对与BTK结构相似的激酶抑制程度明显减少，对BTK占有率更高，增加单药治疗缓解深度以及联合治疗成功概率 [5]。已有的系列临床试验表明第二代BTKi在药效与安全性上均有一定优势。但部分CLL患者长期临床引用共价结合BTKi后会出现耐药问题，其中最可能的耐药机制是其结合位点突变。最常见的是半胱氨酸突变为丝氨酸（BTK C481S）或突变为精氨酸（BTK C481R），导致无法形成共价键并产生优势克隆，最终出现耐药。同时受限于药物半衰期，用药间隔期间BTK不能完全受到抑制也可能促进耐药问题产生 [6]。可逆非共价结合BTKi和BTK靶向蛋白水解嵌合体（BTK PROTAC）有望解决共价结合型BTKi的耐药问题，为共价结合型BTKi治疗失败的CLL带来希望。本文综述第二代BTKi治疗CLL临床试验研究结果，以及可逆非共价结合BTKi和BTK PROTAC临床进展，为临床治疗CLL提供参考。

目的:探讨华氏巨球蛋白血症（WM）合并急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）的治疗方法。方法:回顾性分析2022年10月漯河市第一人民医院收治的1例WM合并T-ALL患者的临床资料，并进行文献复习。结果:患者为57岁男性，2012年7月在外院诊断为WM，化疗后病情稳定，口服沙利度胺维持治疗。2022年10月出现全身多发肿大淋巴结、纵隔腔占位和右侧胸腔积液，诊断WM合并T-ALL。给予V/CTP（长春新碱或环磷酰胺联合吡柔比星和地塞米松）方案诱导化疗2个疗程，复查微小残留病：未见单克隆T细胞和少量单克隆B细胞，肿大淋巴结缩小，纵隔占位几乎消失。第3个疗程给予中剂量阿糖胞苷巩固治疗。第4个疗程因干咳入院，拒绝骨髓检查，CT检查示髓外进展，采用泽布替尼联合常规化疗方案，持续随访中。结论:WM合并T-ALL罕见，目前尚无统一治疗方案。以布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂为基础的联合治疗方案可能会改善患者的预后。

第一代Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）伊布替尼的出现明显改善了慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的生存和预后，但其不良反应如出血、感染、心血管事件等限制了患者的长期使用。新一代BTKi具有更高的选择性和特异性，能明显减少患者不良反应发生。其中acalabrutinib在初治和复发难治CLL患者中的疗效和安全性已在Ⅲ期临床试验中被证实。我国自主研发的泽布替尼和奥布替尼也在临床前和Ⅰ、Ⅱ期研究中初步证明了其安全性和有效性，尚缺乏大型Ⅲ期临床试验数据。目前，更多的BTKi还处在研发阶段。未来CLL的治疗可能转变为各类药物联用达到微小残留病（MRD）阴性后停药或以MRD指导治疗等，而新一代BTKi的问世也将为这种联合治疗方案提供更好的选择。