目的:探讨von Hippel-Lindau（VHL）综合征合并胰腺病变的临床影像学特征和预后。方法:采用回顾性病例对照研究方法。收集2010年9月至2022年8月北京大学第一医院收治161例VHL综合征患者的临床病理资料；男83例，女78例；发病年龄为27.0（8.0~66.0）岁。观察指标：（1）VHL综合征合并胰腺病变患者影像学检查结果。（2）VHL综合征合并胰腺病变患者的临床特征。（3）VHL综合征合并胰腺囊性病变患者的临床病理因素比较。（4）VHL综合征合并胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）患者的临床病理因素比较。（5）VHL综合征合并胰腺病变患者的治疗及预后。正态分布的计量资料以 x±s表示，组间比较采用独立样本 t检验；偏态分布的计量资料以 M（范围）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料以绝对数表示，组间比较采用 χ2检验。 结果:（1）VHL综合征合并胰腺病变患者影像学检查结果：161例VHL综合征患者中，合并胰腺病变151例，未发现胰腺病变10例。151例VHL综合征合并胰腺病变患者中，合并胰腺囊性病变136例，合并pNENs 34例，同时合并胰腺囊性病变和pNENs 22例，无法准确判断胰腺病变类型3例。（2）VHL综合征合并胰腺病变患者的临床特征：151例VHL综合征合并胰腺病变患者发病年龄为33.0（14.0~68.0）岁；其中外显子1、2、3、其他类型基因位点突变分别为51、16、43、41例；VHL 1型116例，VHL 2型35例；VHL综合征家族史92例，无VHL综合征家族史59例；合并肾细胞癌127例，合并中枢神经系统病变112例，合并视网膜血管母细胞瘤46例（部分患者合并多种病变）。（3）VHL综合征合并胰腺囊性病变患者的临床病理因素比较：136例VHL综合征合并胰腺囊性病变患者发病年龄，VHL综合征分型（VHL 1型、VHL 2型），合并肾细胞癌分别为32.5（14.0~68.0）岁，110、26例，115例；25例VHL综合征未合并胰腺囊性病变患者上述指标分别为22.0（8.0~64.0）岁，13、12例，14例，两者上述指标比较，差异均有统计学意义（ Z=-3.384， χ2 =9.770、10.815， P<0.05）。（4）VHL综合征合并pNENs患者的临床病理因素比较：34例VHL综合征合并pNENs患者发病年龄、基因突变位点（外显子1、2、3、其他类型基因位点）、VHL综合征分型（VHL 1型、VHL 2型）分别为33.5（14.0~64.0）岁，12、5、14、3例，18、16例；127例VHL综合征未合并pNENs患者上述指标分别为27.0（9.0~66.0）岁，41、12、32、42例，105、22例；两者上述指标比较，差异均有统计学意义（ Z=-4.030， χ2 =8.814、13.152， P<0.05）。（5）VHL综合征合并胰腺病变患者的治疗及预后。161例VHL综合征患者中，3例行手术治疗，其余均随访观察。161例VHL综合征患者均获得随访，随访时间为6（1~12）年，其中15例死亡，146例生存（3例手术治疗患者术后分别随访4、14、9年仍生存）。 结论:VHL综合征相关胰腺病变临床影像学特征主要表现为囊性病变及pNENs，以多发病灶为主，多为良性，不需手术干预，预后较好。

患者女，25岁，未婚未育。2020年11月体检时，于左乳1点方向距乳头2 cm处超声探及1.1 cm×0.8 cm低回声结节，边界清，形态规则，内部回声不均匀，血流信号丰富(BI-RADS 4a类)。患者既往史无特殊，其祖母因肾透明细胞癌去世，父亲患有嗜铬细胞瘤，母亲身体健康，家族中无其他传染病和遗传病史。2020年12月18日于我院乳甲外科行超声引导下左乳包块切除术。术后病理诊断：左侧乳腺神经内分泌瘤，G1(图1)。2021年1月25日转入我院肿瘤中心。27日行正电子发射计算机体层摄影(positron emission tomography-computed tomography, PET-CT)检查示，左乳术后改变，双侧乳腺实质密度欠均匀，实质内未见确切占位征像及氟脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose, FDG)代谢异常增高灶；胰腺实质内多发稍低密度结节状及团块状占位，伴FDG代谢异常增高；肝实质内散在稍低密度小结节，伴FDG代谢异常增高；盆腔少量积液，左侧附件区囊实性混杂密度影伴FDG代谢异常增高，不除外肿瘤性病变可能。内镜超声(endoscopic ultrasonography, EUS)检查示，全胰多发富血供实性占位，符合神经内分泌瘤声像；全胰多发囊肿。2月5日行胰腺穿刺活检，病理诊断为胰腺神经内分泌瘤，G1(图2)。多学科讨论认为：(1)胰腺活检标本和乳腺手术切除标本内肿瘤组织的形态特征相同，免疫组化染色显示表达情况相似，考虑肿瘤可能是从胰腺转移至乳腺，故诊断为胰腺神经内分泌瘤(G1)伴乳腺、肝脏转移。(2)患者年龄偏小，不排除遗传相关性神经内分泌肿瘤，建议完善眼底、小脑、脊髓等部位检查以及基因检测。患者于院外行基因检测，报告显示，检测到希佩尔-林道(von Hippel Lindau, VHL)基因NM-000551.4：c.264G>A(p.W88*)杂合突变。科室讨论认为，患者病情特殊，无手术机会，给予长效生长抑素类似物善龙进行治疗，30 mg深部肌肉注射，每28 d 1次。目前患者定期复查未见肿瘤进展。

缺氧诱导因子(HIFs)是对细胞低氧敏感的特异性转录因子,其活性受脯氨酸羟化酶(PHD)及希佩尔林道病肿瘤抑制蛋白(pVHL)调控.在低氧条件下,PHDs的活性受到抑制,pVHL发生失活,导致HIFs的降解受到抑制,HIFs表达增加,参与低氧相关病理生理过程.该文总结PHDs-HIFs-pVHL在类风湿关节炎中的研究进展,以期为类风湿关节炎的发病机制以及治疗研究提供新的思路.

目的:观察希佩尔-林道(VHL)病相关小脑血管母细胞瘤与散发性小脑血管母细胞瘤患者,并比较两者在肿瘤切除后的预后.方法:选取1990年2月至2013年6月于温州医科大学附属第一医院行手术切除的VHL相关小脑血管母细胞瘤患者31例(VHL组)和散发性小脑血管母细胞瘤患者31例(按肿瘤最大直径进行匹配后,散发组).比较2组临床特征和长期预后,对VHL病患者进行基因测序确定其基因突变位点.调查VHL相关小脑血管母细胞瘤患者的全身肿瘤分布情况.结果:VHL组患者术后随访时间为99(69,137)个月,散发组患者的术后随访时间为101(67,135)月,差异无统计学意义(P>0.05).VHL组患者的发病年龄明显小于散发组患者,差异有统计学意义(P<0.001);2组患者的肿瘤大小差异无统计学意义(P>0.05);VHL组患者的无复发生存时间(RFS)显著小于散发组患者,差异有统计学意义(P<0.001).VHL组患者的总生存时间更短,差异有统计学意义(P=0.037).VHL组中共有9例患者死亡(6人死于小脑血管母细胞瘤,2例死于肾细胞癌,1例死于胰腺神经内分泌瘤),散发组共有2例患者死亡,均死于复发的血管母细胞瘤.在VHL组患者中共发现了4种不同基因突变位点(559c→g, 716g→c,697c→t,746tgDel).结论:相比散发性小脑血管母细胞瘤,VHL相关小脑血管母细胞瘤患者在完整切除后预后较差.

低氧诱导因子(hypoxia-inducible factors,HIFs)是机体内感受和调节细胞氧浓度的关键转录因子.HIF-1由α和β等2个亚基组成,其中,HIF-1α的分子调控机制涉及其降解和活化等主要过程.HIF-1α的降解是由氧依赖性信号途径调控的,包括“希佩尔-林道病恶性肿瘤抑制蛋白(yon hippel-lindau protein,pVHL)依赖通路”和“pVHL非依赖性通路”;而HIF-1α的活化是由氧非依赖性信号途径调控的,包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)/真核生物始动因子4E结合蛋白1(eukaryotic initiation factor 4E-binding protein 1,4EBP1)/HIF-1α通路、磷脂酰肌醇3激酶(phosph atidylinositol 3-kinase,PI3K)/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(proteirrserinc-threonine kinases,Akt)/HIF-1α通路以及沉默信息调节因子1(silent information regulator1,Sirt1)/HIF-1α通路等.近年来,基于HIFs的分子调控机制,不仅研制出治疗肾性贫血的新药罗沙司他,在中药提取物中也发现了一些药理作用类似于HIFs的大分子物质,如大黄素、三七皂苷、厚朴酚以及灵仙新苷等,这些天然的大分子物质在炎症反应、自噬、表观遗传修饰以及细胞焦亡中发挥调控性作用.值得注意的是,对于常见的低氧相关疾病,如糖尿病肾病,HIFs介导的“细胞焦亡”可能是清利湿热类中药及其代表性经方(如二妙丸)干预炎症性组织、细胞损伤的新靶点.

目的 明确罗沙司他对初始血液透析患者肾性贫血的临床疗效及安全性,为其临床应用提供证据.方法 选取2019年11月～2021年1月江西省中医肾病临床医学研究中心收治的初始血液透析患者肾性贫血患者90例为对象.所有患者首次使用罗沙司他,连续治疗12周.于治疗前后分别检测血红蛋白、红细胞计数、血清铁、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度、血白蛋白(ALB)、C反应蛋白(CRP)、三酰甘油、总胆固醇、红细胞生成素(erythropoietin,EPO)、低氧诱导因子-2 α(hypoxia-inducible factor-2 α,HIF-2 α)、脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase,PHD2)、希佩尔林道病肿瘤抑制蛋白(von Hippel Lindau disease tumor suppressor protein,pVHL)表达水平.记录服药期间不良反应发生情况.结果 治疗12周后,血红蛋白达标率为76.67％.血清铁升高(t=2.104,P=0.037)、血清铁蛋白下降(t=2.117,P=0.035),转铁蛋白饱和度数值稳定;与治疗前比较,治疗12周后血ALB(t=1.000,P=0.318)、EPO(t=29.071,P=0.001)、HIF2α(t=10.709,P=0.001)明显 升高,CRP(t=7.904,P=0.001)、PHD-29(t=22.662,P=0.001)、pVHL(t=22.662,P=0.001)较治疗前显著下降.服药期间患者中出现3例高钾血症、4例胃肠道反应,3例感染,1例头昏,2例胸闷不适,对症治疗后均好转.结论 罗沙司他可有效改善初始血液透析患者肾性贫血,其作用机制可能与调控HIF2 α/PHD2/EPO信号通路、改善铁代谢、抑制微炎症状态等有关.