异戊酸血症是最早明确诊断的一种有机酸血症，呈常染色体隐性遗传。该病新生儿期至成人期均可发病，临床表现复杂多样，主要临床表现包括喂养困难、顽固性呕吐、嗜睡、昏迷、代谢性酸中毒、汗脚样体臭和智力发育迟缓等，病死率和致残率较高，早期诊断和合理治疗可以明显改善患者的预后。本文就异戊酸血症的研究进展做一综述。

目的:对4例临床拟诊为异戊酸血症(isovaleric acidemia，IVA)的患儿进行 IVD基因变异分析。 方法:应用串联质谱技术对111 986例新生儿以及7 461例疑似遗传代谢病的住院患儿进行酰基肉碱筛查，对血异戊酰肉碱(C5)水平显著升高者进行尿有机酸分析及 IVD基因变异检测。 结果:共检出IVA患儿4例，包括2例经新生儿筛查发现的无症状患儿(0.018‰，2/111 986)以及2例住院患儿(0.268‰，2/7 461)，后者表现为汗脚样气味、喂养困难、神志不清、嗜睡、昏迷、高血氨、高血糖、血细胞三系降低以及代谢性酸中毒等。4例患儿的酰基肉碱筛查提示C5、C5/乙酰基肉碱(C2)显著升高，尿有机酸分析提示尿异戊酰甘氨酸及3-羟基异戊酸升高。共检出8个 IVD基因变异，共5种类型，分别为c.158G>A(p.Arg53His)、c.214G>A(p.Asp72Asn)、c.548C>T(p.Ala183Val)、c.757A>G(p.Thr253Ala)和c.1208A>G(p.Tyr403Cys)，其中c.548C>T、c.757A>G既往未见报道。2 095例正常新生儿的高通量测序未检出上述两种变异位点，根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南评级为可能致病。 结论:本地区IVA的患病率偏高。对代谢异常的新生儿建议进行常规遗传代谢病筛查。上述发现丰富了 IVD基因的变异谱。

患儿 　男，2岁6个月，出生后高效液相色谱-串联质谱新生儿筛查提示异戊酰肉碱(isovalylcarnitine，C5)3.98 μmol/L(参考范围0.04~0.5μmol/L)，异戊酰肉碱/乙酰肉碱(acetylcarnitine，C2)比值0.34(参考范围0.00~0.03)，均显著偏高，尿气相色谱-质谱检测提示异戊酰甘氨酸显著升高，确诊为异戊酸血症。基因检测Sanger测序提示IVD基因存在父源c.548C>T(p.Ala183Val)和母源c.757A>G(p.Thr253Ala)复合杂合变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南，c.548C>T被评估为临床意义不明变异(PP3+PP4)，c.757A>G被评估为临床意义不明变异(PM2+PP3+PP4)。

目的:了解气相色谱-质谱技术检测尿有机酸水平诊断的遗传代谢病患儿的氨基酸、有机酸、脂肪酸氧化代谢病疾病谱。方法:回顾性分析2005年1月至2021年12月上海交通大学医学院附属新华医院诊断为遗传代谢病的2 461例患儿的疾病谱，患儿均通过气相色谱-质谱尿有机酸谱检测，并结合血串联质谱氨基酸及酰基肉碱检测结果及基因变异检测结果诊断。结果:2 461例患儿中男1 446例，女1 051例，共有32种遗传代谢病，其中氨基酸代谢病10种662例（26.9%），常见的前6种疾病为高苯丙氨酸血症、希特林蛋白缺乏症、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、枫糖尿病、尿黑酸尿症及酪氨酸血症-Ⅰ型；有机酸血症17种1 683例（68.4%），常见的前6种疾病为甲基丙二酸血症、丙酸血症、戊二酸血症-Ⅰ型、异戊酸血症、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症及多种羧化酶缺乏症；脂肪酸β氧化代谢病5种116例（4.7%），常见的前2种疾病为多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症和短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症。结论:气相色谱-质谱技术尿有机酸谱检测诊断的疾病中有机酸血症最常见，然后为氨基酸代谢病及脂肪酸氧化代谢病。

目的:利用核磁共振波谱技术（NMR）检测遗传代谢病患者尿液中代谢产物的种类及含量变化，探讨NMR技术在遗传代谢病诊断中的应用价值。方法:收集2019年3至6月上海交通大学医学院附属新华医院确诊的20例遗传代谢病患者尿液样本，其中包括甲基丙二酸血症（MMA）9例。利用NMR脉冲宽度定量法和气相色谱质谱（GC/MS）半定量法测定遗传代谢病患者尿中代谢物的成分，分析2种方法中异常代谢物的水平。结果:NMR技术可检测MMA、异戊酸血症、戊二酸血症、丙酸血症、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、希特林蛋白缺乏症、Canavan病、酪氨酸血症、赖氨酸尿蛋白不耐受症患者尿中特征性代谢物水平显著升高，平均为参考值区间上限值的8倍，最高可达545倍。相较于GC/MS，NMR技术可检测数量更多的待测物，包括有机酸、氨基酸、糖类等。在9例治疗前MMA患者中，NMR法甲基丙二酸和3-羟基丙酸水平［1 800（180~12 000）和50（0~270）mmol/mol Cr］均明显高于参考值（0~31、0~35）；GC/MS法甲基丙二酸和甲基枸橼酸水平［136.56（43.79~518.67）和4.87（1.52~7.52）］均明显高于参考值（0~4、0~0.7）。结论:NMR和GC/MS技术对有机酸血症的诊断均具有特异性，GC/MS技术检测的主要物质是有机酸，NMR技术可突破这种限制，检测尿液中多种代谢物水平。

目的:分析一个异戊酸血症家系患儿的临床特征、生化特征以及分子致病机制。方法:综合分析患儿的临床表型及血清氨基酸和尿有机酸谱，并应用靶向捕获高通量测序及Sanger测序进行突变位点分析和家系验证。结果:患儿生后10天出现体重不增、食纳差，并伴有嗜睡，精神差，有"汗脚"体味。生化检查提示高氨血症，血清氨基酸谱显示异戊酰肉碱C5明显升高(3.044，参考值0.04～0.4 μmol/L)，尿有机酸分析显示异戊酰甘氨酸明显升高(669.53，参考值0～0.5)，临床初步诊断为异戊酸血症；基因检测结果显示患儿 IVD基因上携带父源的c.149G>A(p.R50H)杂合变异和母源的c.1123G>A(p.G375S)杂合变异，患儿哥哥携带c.1123G>A(p.G375S) 杂合变异，符合常染色体隐性遗传规律。其中c.149G>A(p.R50H)为已报道的致病性变异，c.1123G>A(p.G375S)变异未见既往研究报道。 结论:从遗传学角度明确了患儿的发病原因，为其临床诊断和治疗提供分子依据，并为该家系的再生育提供产前遗传咨询。

目的:探讨气相色谱-质谱(gas chromatography-mass spectrometry, GC-MS)联用技术对新生儿重症监护病房(neonatal intensive care unit，NICU)新生儿进行尿液代谢物检测的疾病诊断和监测意义。方法:回顾性分析2010—2018年解放军总医院第七医学中心附属八一儿童医院NICU中代谢病高危患儿利用尿素酶预处理GC-MS法进行尿液有机酸、氨基酸、糖类、多元醇、嘌呤和嘧啶等成分分析的结果及临床资料。结果:共纳入2 208例新生儿，包括足月儿1 224例，早产儿984例，共507例(23.0%，507/2 208)存在代谢异常。确诊包括甲基丙二酸尿症、丙酸尿症、尿素循环障碍、枫糖尿症、戊二酸尿症、苯丙酮尿症、异戊酸尿症、羟脯氨酸尿症、焦谷氨酸尿症和酪氨酸血症在内的10种先天性代谢异常74例(3.4%，74/2 208)，其中足月儿69例(5.6%，69/1 224)，早产儿5例(0.5%，5/984)。足月儿最常见的先天性代谢异常为甲基丙二酸尿症(71.0%，49/69)，早产儿为苯丙酮尿症(2/5)。诊断继发性代谢紊乱433例(19.6%, 433/2 208)，其中足月儿232例(19.0%，232/1 224)，早产儿201例(20.4%，201/984)。NICU中足月儿常见代谢紊乱为乳酸尿伴酮体增加、乳糖尿、酮尿，早产儿为非酮性双羧酸尿、乳酸尿、N乙酰酪氨酸增高及4-羟基苯乳酸增高。结论:GC-MS技术是诊断和监测遗传性或继发性代谢紊乱的有力工具。

目的 探讨生物素酶缺乏症(BTD)的临床特点、诊治和预后转归.方法 收集13例BTD患儿的临床资料,应用气相色谱质谱(GC/MS)联用尿液有机酸分析、外周血生物素酶(BT)活性测定、聚合酶链反应-直接测序方法对BT基因的各个外显子及其两侧侧翼序列进行突变的检测,并对患儿进行随诊.结果 13例患儿均检出BT基因突变,其中男8例,女5例,主要临床表现为反复气促(100％,13例)、皮疹(61.5％,8例)、抽搐(38.5％,5例)等.12例患儿(92.3％)尿液GC/MS分析提示3-羟基异戊酸升高,血气分析示持续性代谢性酸中毒、高乳酸血症.所有患儿均给予生物素治疗,48h内代谢紊乱纠正.随诊1～11年平均(4.681±2.739)年,均未再发代谢异常,体格、智力发育正常.结论 反复皮肤黏膜损害、气促、反复癫痫发作、代谢性酸中毒、高乳酸血症是BTD的主要临床特征,对可疑患儿应尽早进行血尿代谢产物筛查及生物素酶活性测定,早期开始生物素治疗疗效显著,长期随诊预后良好.

目的 研究新生儿遗传罕见病的早期识别及诊断方法.方法 回顾性分析2014-2022年新乡医学院第一附属医院新生儿科、新乡市妇幼保健院新生儿科、泰安市中心医院新生儿科及佛山市妇幼保健院新生儿科收治的82例遗传罕见病病例的临床资料、实验室检查及基因检测结果.结果 82例遗传罕见病中肝脏疾病15例(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症3例,氨甲酰磷酸合成酶I缺乏症2例,氨甲酰磷酸合成酶I缺乏症或鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症 1例,吉尔伯特综合征6例,钠牛磺胆酸共转运多肽缺陷病2例,低碱性磷酸酶血症1例),神经肌肉疾病17例(早发性脑病5例,良性家族性新生儿癫痫5例,钼辅因子缺乏症A型1例,先天性肌无力综合征5型1例,7型杆状体肌病1例,3型杆状体肌病1例,Miller-Dieker综合征1例;德朗热综合征1例,PURA综合征1例),呼吸系统疾病1例(先天性中枢低通气综合征),泌尿系统疾病5例(巴特综合征3型3例,先天性肾病综合征2例),遗传代谢病23例(甲基丙二酸血症12例,高草酸尿症2例,极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症1例,异戊酸血症2例,枫糖尿病1例,核基因变异所致新生儿原发性线粒体病4例,糖原累积症Ⅱ型1例),免疫缺陷7例(重症联合免疫缺陷1例,22q11.2微缺失综合征5例,湿疹-血小板减少伴免疫缺陷综合征1例),皮肤疾病2例(SAM综合征1例;色素失禁症1例),内分泌疾病4例(甲状腺激素合成障碍性先天性甲减2例,先天性肾性尿崩症2例),微缺失或微重复1例(16p11.2微缺失综合征),表观遗传病2例(Beckwith-Wiedemann综合征1例;Prader-Willi综合征1例),涉及多个系统疾病5例(复合型甘油酸激酶缺乏症1例,CHARGE综合征2例,努南综合征5型1例,努南综合征8型1例).结论 新生儿遗传罕见病涉及多系统,对体格检查、实验室检查、彩超及头颅MRI异常进行综合判断,积极给予血串联质谱、尿气相色谱-质谱筛查和基因检测有助于早期发现新生儿遗传罕见病.

目的 对2例异戊酸血症家系的临床诊断和基因变异进行分析,并对其中1例再次妊娠的孕妇进行产前基因诊断.方法 (1)家系1患儿(先证者)临床诊断为异戊酸血症,于生后14 d死亡.取患儿及其父母的外周静脉血,及其母亲再次妊娠时的羊水标本(孕18周),进行产前基因诊断.以聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)-Sanger测序方法检测IVD基因编码区序列变异.(2)家系2为近亲婚配家庭,先后2个新生儿疑似"新生儿遗传代谢病"并死亡.取夫妇双方外周静脉血标本,采用高通量基因测序方法进行产前基因诊断.结果 (1)家系1:先证者IVD基因存在c.1195G>C (p.D399H)和c.466-3_466-2 delinsGG复合杂合变异.产前诊断结果显示家系1再孕胎儿携带与母亲一致的c.1195G>C (p.D399H)杂合变异,未遗传父亲的c.466-3_466-2 delinsGG变异.告知先证者父母,胎儿出生后患异戊酸血症表型的可能性小,家属选择继续妊娠.胎儿足月分娩,生后尿液有机酸分析和酰基肉碱层析分析均未见异常;随访至2岁,体格和智力发育均未见异常.(2)家系2患儿父母IVD基因携带相同的c.1208A>G(p.Y403C)杂合变异.未发现与已故患儿临床表型相关或相近的疑似致病基因突变.已故2例患儿的临床症状与异戊酸血症相符,推测这2例患儿可能同时遗传了父母双方致病变异,从而导致异戊酸血症.结论 通过产前基因诊断,明确了这2个家系的遗传学病因.其中,家系1的c.1195G>C(p.D399H)为尚未见报道的新变异,为可能的致病性变异.