目的:总结X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-linked adrenoleukodystrophy, X-ALD）家系的基因变异及产前诊断特点，探讨产前诊断在预防X-ALD患儿出生中的应用价值。方法:回顾性纳入2012年11月至2019年3月在北京大学第一医院就诊的20个X-ALD家系。取先证者、家系成员的外周血标本及母亲再孕胎儿的羊水或绒毛标本，提取基因组DNA，应用聚合酶链反应-Sanger测序检测致病基因 ABCD1（ATP-binding cassette subfamily D member 1）的变异情况。同时选取 ABCD1基因附近的5个短串联重复序列位点进行连锁分析，以排除母源DNA污染。采用描述性统计分析总结X-ALD家系的基因变异及产前诊断特点。 结果:在20个X-ALD家系中，发现了20种 ABCD1基因变异。3例二代测序未检出 ABCD1基因变异的先证者均通过聚合酶链反应-Sanger测序检出变异。20例先证者的母亲中3例未发现携带变异，17例携带变异。20例母亲的24例次产前诊断（胎儿24例）中8例胎儿检出 ABCD1基因变异（引产终止妊娠），16例胎儿未检测到变异，均活产分娩。引产或者生后子代验证结果与产前诊断一致。 结论:致病基因 ABCD1无热点变异，变异大部分遗传自母亲，聚合酶链反应-Sanger测序是检测该基因变异的有效手段；对生育过X-ALD患者的母亲再孕时进行产前诊断，可以有效地预防患儿出生。

目的:分析1例晚期婴儿型异染性脑白质营养不良病(metachromatic leukodystrophy，MLD)患儿芳基硫酸酯酶A(arylsulfatase A，ARSA)编码基因的变异情况。方法:应用Sanger测序方法检测 ARSA基因第1～8共8个外显子序列。用PubMed Protein BLAST分析ARSA的跨种属保守性；应用Ucsf chimera软件对正常结构及变异结构的ARSA进行蛋白质3D结构建模及比对来分析变异所致的蛋白二级结构的丧失及蛋白空间结构的改变；应用PolyPhen-2、Mutation Taster及SIFT软件对新变异进行功能预测。 结果:患儿携带 ARSA基因第3外显子c.467G>A(p. Gly156Asp)和第5外显子c.960G>A(p. Trp320*)复合杂合变异。c.467G>A(p. Gly156Asp)变异经PolyPhen-2、Mutation Taster、SIFT及PROVEAN预测软件预测为可能有害变异，同时经PubMed Protein BLAST分析ARSA第156位Gly在各种属间均高度保守，该氨基酸改变可导致编码的ARSA功能发生障碍；c.960G>A(p. Trp320*)变异经Ucsf chimera软件进行蛋白3D结构建模分析发现，该变异可导致编码蛋白空间结构严重变形，原有功能丧失。 结论:ARSA基因c.467G>A(p. Gly156Asp)和c.960G>A(p. Trp320*)复合杂合变异可能为该患儿罹患MLD的致病原因，基因变异检测结果可以为家系的遗传咨询和产前诊断提供依据。

目的:运用基于目的基因捕获的高通量测序技术对新生儿进行常见遗传病基因检测，了解新生儿常见遗传病的发病率及相关基因致病变异的携带率和变异类型，探讨该技术在新生儿遗传病筛查中的应用价值。方法:收集2019年6月至2020年4月广东地区出生的1 793例新生儿足跟血，采用基于目的基因捕获的高通量测序技术对138个新生儿常见遗传病相关基因的外显子区域进行检测，变异致病性的解读基于《遗传变异分类标准与指南(2017)》，其中已知致病和可能致病纳入阳性变异，采用Sanger测序技术对阳性变异位点进行验证，并采用计数方法对检测结果进行分析。结果:1 793例新生儿中，男978例，女815例；共筛出阳性158例，阳性率为8.81%，检测出阳性病种11种。在阳性病种中，常染色体隐性耳聋1A型41例(2.29%)，Gilbert综合征或Crigler-Najjar综合征40例(2.23%)，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症33例(1.84%)，家族性高胆固醇血症19例(1.06%)，钠牛磺胆酸共转运多肽缺陷病18例(1.00%)，线粒体非综合征型耳聋2例(0.11%)，Citrin缺乏症2例(0.11%)，全羧化酶合成酶缺乏症、β-珠蛋白生成障碍性贫血、异染性脑白质营养不良各1例(各占0.06%)。972例携带1个或多个基因的阳性变异位点，共涉及85种疾病，其中携带率较高的疾病为Gilbert综合征或Crigler-Najjar综合征(359例，20.02%)、常染色体隐性耳聋1A型(302例，16.84%)和钠牛磺胆酸共转运多肽缺陷病(291例，16.22%)，其高频变异位点为 UGT1A1基因c.211G>A位点、 GJB2基因c.109G>A位点和 SLC10A1基因c.800C>T位点。 结论:广东地区新生儿常见遗传病为常染色体隐性耳聋1A型、Gilbert综合征或Crigler-Najjar综合征、G6PD缺乏症、家族性高胆固醇血症和钠牛磺胆酸共转运多肽缺陷病，且存在人群高频携带位点；探索性地对新生儿常见遗传病进行基因筛查，可为新生儿基因筛查的开展积累数据和经验。

目的:探究青少年和成人型Krabbe病患者的临床与遗传学特点。方法:对上海交通大学附属第六人民医院2006年9月至2021年6月收治的7例Krabbe病患者进行临床资料分析及半乳糖脑苷脂酶（GALC）基因（NM_000153）一代测序及GALC活性检测，并对国内文献报道的61例Krabbe病进行复习总结。结果:7例Krabbe病患者中男性4例，女性3例，均以下肢无力和行走困难为首发症状，且表现为痉挛性截瘫；起病较晚者，症状相对较轻；在5例行磁共振成像检查的患者中，有4例提示异常：2例存在脑萎缩，2例存在脑白质病变。遗传学检测共发现5个GALC基因突变，其中c.1901T>C（p.L634S）、c.908C>T（p.S303F）和c.461C>A（p.P154H）为已知变异，c.50_51insTT（p.M17Ifs）与c.1130delT（p.L337X）为本文首次报道的新变异。结论:Krabbe病是一种罕见的神经系统退行性疾病，呈常染色体隐性遗传，具有一定的临床表型异质性，其临床表现严重程度与起病年龄具有相关性。

目的:报道国内ABCD1基因c.332T>G（p.V111G）新发位点突变家系，探讨其临床特征和分子机制。方法:对2017年5月就诊于郑州大学第一附属医院的1例中年起病患者的临床资料、实验室检查及影像学检查结果进行总结分析，作出临床诊断。通过高通量测序检测该患者的基因突变，并通过Sanger测序验证该患者家族成员中是否存在相同突变。通过蛋白结构预测及致病性分析探讨该突变的致病性。构建肾上腺脑白质营养不良蛋白-绿色荧光蛋白（ALDP-GFP）及ALDP-GFP（V111G）质粒并转染人胚肾293细胞，通过免疫荧光及蛋白免疫印迹分析方法探究该突变的分子机制（在河南省人民医院完成）。结果:先证者为39岁男性，确诊为X-连锁肾上腺脑白质营养不良的肾上腺脊髓神经病型，携带ABCD1基因新的杂合错义突变c.332T>G（p.V111G），其母亲和2个女儿均为携带者。蛋白结构预测及致病性分析结果提示该突变具有致病性。在HEK293细胞系中过表达ALDP-GFP（V111G）可导致ALDP的表达量显著降低并伴有从过氧化物酶体膜向细胞质的异常定位改变，及LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ和beclin-1的显著下调。结论:c.332T>G（p.V111G）是ABCD1基因的一个新的致病性突变，通过影响自噬导致肾上腺脊髓神经病型的发生。

目的:探讨X-连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)患儿的临床特点，以及接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的疗效。方法:选择2015年2月至2018年12月，苏州大学附属儿童医院收治的3例X-ALD患儿为研究对象。这3例患儿按照入院时间先后顺序依次编号为患儿1、2、3；均为男性，年龄分别为7岁6个月、9岁7个月、8岁10个月；均伴脑型肾上腺脑白质营养不良(CALD)症状。采集其一般临床资料；均接受改良氟达拉滨＋白消安＋环磷酰胺预处理方案，2例接受双份脐血移植(UCBT)，1例为单倍体造血干细胞移植(haplo-HSCT)。采取回顾性分析方法，分析这3例X-ALD患儿的临床特征及allo-HSCT疗效，对其随访截至2019年12月31日。本研究遵循的程序符合2013年修订版《世界医学协会赫尔辛基宣言》的要求。结果:①入院时，患儿1头颅MRI检查结果提示双侧顶枕叶白质、胼胝体压部、脑干部分纵行纤维受累；神经功能评分为0分，Loes评分为8分。患儿2头颅MRI检查结果提示中脑外侧、2侧背侧丘脑后部、胼胝体压部等处受累；神经功能评分为0分，Loes评分为15分。患儿3头颅MRI检查结果提示双侧大脑脚及颞顶枕叶受累；入院时已发生失语，癫痫发作，双下肢、左上肢肌张力明显升高；神经功能评分为8分，Loes评分为6分。3例患儿均符合X-ALD诊断，其中患儿2、3按照神经功能和Loes评分不适宜接受allo-HSCT，而患儿家长仍强烈要求对患儿采取移植治疗。②接受预处理方案后，全部患儿allo-HSCT成功。患儿1、2、3输注的单个核细胞计数分别为0.74×10 8/kg、0.73×10 8/kg、2.22×10 8/kg；CD34 ＋细胞计数分别为0.26×10 6/kg、0.32×10 6/kg、2.27×10 6/kg；中性粒细胞植入时间分别为移植后第20、12、9天，血小板植入时间分别为移植后第43、14、11天，3例患儿均植入成功。③随访结果显示，患儿1的短阵串联重复序列(STR)监测结果提示为完全植入状态，未发生移植物抗宿主病(GVHD)；患儿2发生皮肤慢性GVHD(cGVHD)，予口服甲氨蝶呤治疗后好转；患儿3在移植后2个月，发生肠道急性GVHD(aGVHD)，予抗排异治疗后好转，并出现EB病毒(EBV)感染，予阿昔洛韦及膦甲酸钠治疗后好转。④患儿1治疗后复查头颅MRI结果提示疾病无进展，并且无神经系统损害的临床表现。患儿2移植后3个月病情稳定，头颅MRI复查结果提示疾病无进展，并且无神经系统损害临床表现，此后因家庭经济原因未接受定期复查，于移植后12个月死于突发感染。患儿3移植后，脑部损害进一步加重，反复抽搐，后自主呼吸无法维持，最终因脓毒血症、肺部感染、呼吸衰竭，于移植后4个月死亡。 结论:对于神经功能和Loes评分较好的X-ALD患儿，allo-HSCT能够阻止CALD症状进展。早期诊断后及时寻找合适的匹配供体，尽快行allo-HSCT，是X-ALD的有效治疗手段。但本研究仅为针对3例患儿的回顾性临床分析，allo-HSCT对X-ALD患儿的疗效及安全性有待大样本、前瞻性研究进一步验证。

目的:分析一例青少年型异染性脑白质营养不良病(metachromatic leukodystrophy ，MLD)患儿的芳基硫酸酯酶A(arylsulfatase A， ARSA)基因的变异情况。 方法:收集先证者的临床资料，采集先证者及其他家系成员的外周静脉血样并提取基因组DNA。通过全外显子组测序确定可疑致病变异后，应用Sanger测序在该家系中进行验证。通过氨基酸多序列比对和蛋白三维模型预测对变异的致病性进行分析。结果:患者携带 ARSA基因c.257G>A(p.R86Q)和c.467del(p.G156Afs*6)复合杂合变异，其中c.467del(p.G156Afs*6)移码变异为尚未报道的致病变异。氨基酸多序列比对表明c.257G>A(p.R86Q)变异位点在各种属间高度保守。经蛋白三维结构建模分析发现变异体c.467del(p.G156Afs*6)蛋白构象发生变化导致原有功能的丧失。 结论:本研究发现新的基因变异位点，扩宽了MLD的变异谱，有助于进一步了解基因型与表型之间的关系，加深对于该病的认识。

目的:探讨 IBA57基因突变导致的遗传性痉挛性截瘫74型患儿的临床、影像学特征及基因变异特点。 方法:回顾性分析2例于2010年、2021年就诊于南京医科大学附属无锡儿童医院神经内科，经基因检测确定 IBA57基因存在致病突变的常染色体隐性痉挛性截瘫患儿的临床资料并进行总结分析。 结果:2例患儿为同胞兄妹，起病年龄分别为4岁7个月和1岁3个月，具有相同的 IBA57基因复合杂合突变c.473G>C（p.R158P）和c.697C>T（p.R233X）。2例患儿临床诊断为痉挛性截瘫74型，有轻到中度的步态异常、视神经萎缩、视力下降及脑室周围白质改变的脑白质营养不良表现，无明显发育和智力落后。 结论:IBA57基因复合杂合突变所致的痉挛性截瘫74型患儿以儿童期发病的缓慢进行性下肢无力为主要表现，无明显认知功能损害，影像学检查可见明显的脑白质营养不良表现。

患儿　男，4岁半，第1胎。2岁前生长发育正常，2岁时无明显诱因出现进行性抬头不稳，头略后仰，翻身不能，拉起反射阳性，双侧膝腱反射活跃，双侧巴宾斯基征阳性，四肢肌张力高。头部磁共振成像(MRI)平扫可见胼胝体压部及双侧侧脑室后角旁白质区对称分布片状异常信号，为T1WI呈稍低信号，T2WI级压水压脂像呈稍高信号(图1)。双侧额、颞叶脑沟略增宽。提示髓鞘发育不良。临床诊断为脑白质发育不良，于我院康复科规律康复治疗。4岁时无明显诱因出现抽搐，发作表现为双眼上翻，凝视，口周发绀，四肢僵直，意识丧失。视频脑电检测可见背景弥漫性慢波，清醒期前头部偶见棘波散发。抽搐发生后立即就诊于我院，复查头部MRI可见双侧侧脑室旁白质区见对称性大片异常信号，T1WI呈稍低信号，T2WI级压水压脂像呈稍高信号(图2)。胼胝体体积变小，部分脑沟增宽。2个月前时患儿复查未出现其他系统异常表现，检测外周血白细胞芳香基硫酸酯酶A(arylsulfatase，ARSA)活性结果为32.6nmol/mg.17h(正常参考值217~360 nmol/mg.17h)。明确诊断为晚婴型异染性脑白质营养不良(metachromatic leukodystrophy，MLD)。父母体健，非近亲婚配，否认癫痫及遗传病家族史。其母现孕15周，于本中心行遗传咨询及产前诊断。

目的:探讨Krabbe病临床特点、诊断及患儿预后。方法:选择2022年03月15日于甘肃省妇幼保健院就诊的1例Krabbe病患儿(患儿1)为研究对象。采用回顾性分析方法对其临床资料和影像学资料进行分析，并采用二代基因测序技术对患儿1及其父母进行基因检测；采用本研究设定的检索策略，对国内外数据库中Krabbe病相关研究进行文献复习。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》，监护人对患儿的诊治及基因检测均知情同意。结果:①患儿1，女性，4个月龄，主要临床表现为阵发性发热、易激惹、喂养困难、运动发育倒退及肌张力增高。视频脑电图监测可见其睡眠期左侧额、额极、中央中线、中后颞区较多低中波幅尖波、尖慢复合波阵发性同步簇发、散发。头颅MRI结果显示双侧小脑半球，双侧内囊后肢及双侧侧脑室旁可见对称性异常信号，呈长T1长T2信号。二代基因测序结果显示，患儿1的GALC基因有2个杂合突变，分别为c.908＋1(IVS8) G>A的剪接点突变(致病性突变)，以及c.194(exon1) G>A，导致氨基酸改变p.G65E，这2个突变分别来源于其母亲、父亲。患儿1被确诊为Krabbe病(早发婴儿型)。对患儿1未予特殊治疗，随访期内患儿1主要表现为喂养困难、异常姿势及反复呼吸道感染，于9个月龄时死亡。②文献复习结果：在国内外数据库中共计检索出7篇关于Krabbe病研究相关文献，涉及患儿11例(患儿2～12)，加上本研究患儿1，共计12例Krabbe病患儿。这12例患儿的主要临床表现为哭闹、喂养困难和精神运动发育倒退。结论:Krabbe病患儿主要临床表现为易激惹、喂养困难，精神运动发育迟缓或倒退。其头颅MRI表现为双侧对称性脑白质或内囊后肢异常信号，GALC基因突变有助于确诊该病患儿。对该病患儿迄今尚无特异性治疗措施，患儿预后差。