附子具有回阳救逆、补火助阳、温经散寒等功效,但对心脏、肝脏等多系统具有毒性作用,如何在保证疗效的同时降低毒性值得探究.目前,对附子的药理研究主要集中在其强心、保护血管、抗肿瘤、抗炎镇痛及保护神经系统等方面,并在不断挖掘新的方向,如调节免疫及改善糖尿病等.作用机制主要为通过多成分、多靶点、多途径地调控相关信号通路、离子通道等,在生物体内发生细胞水平、组织水平和系统水平的改善.对附子的减毒增效的研究主要是在炮制方法的革新和药物配伍的作用机制等方面.随着科技发展,无胆炮制、微生物发酵技术等逐渐推广应用,不仅能在降低附子毒性的同时维持甚至提升附子的药理作用,还研发出某些疾病的专属性炮制品,对附子的毒理及配伍后药物成分研究也有了长足发展.本文对附子近年来的药理作用及减毒增效的研究进展进行综述,并总结阐述了现有研究的不足之处,以期更好地利用附子资源.

目的:探讨强心利水方调控鸢尾素(Irisin)对阿霉素诱导的乳腺癌斑马鱼心肌损伤的保护作用及机制.方法:通过显微注射人乳腺癌MDA-MB-231细胞构建斑马鱼乳腺癌移植瘤模型.根据斑马鱼死亡情况筛选强心利水方对荷瘤斑马鱼耐受浓度.将荷瘤斑马鱼随机分为空白对照组、阿霉素组、右丙亚胺组、强心利水方组、参麦注射液组,每组30尾.除空白对照组,其余各组给予质量浓度30 μmol/L阿霉素干预,同时右丙亚胺组、强心利水方组、参麦注射液组给予相应药物干预.于8受精后天数(dpf)各组分别取10尾斑马鱼,统计心率,测量静脉窦-动脉球(SV-BA)间距,计算每搏输出量、心输出量;苏木素-伊红(HE)染色观察斑马鱼心脏组织病理改变;酶联免疫吸附测定(ELISA)检测斑马鱼Irisin、前体心钠肽(Pro-ANP)、N末端BNP前体脑钠肽(NT-pro BNP)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)及超敏C反应蛋白(hs-CRP)的含量变化.结果:根据斑马鱼对强心利水方最大耐受量筛选试验,本研究选取30 mg/L质量浓度作为强心利水方组的干预浓度.与空白对照组比较,阿霉素组斑马鱼心脏功能明显减退,心脏病理学观察显示存在严重的心包水肿和心脏形态显著增大,心肌纤维排列稀疏而紊乱;Irisin水平降低(P＜0.01),hs-CRP、Pro-ANP、NT-pro BNP、cTnT2水平均升高(P＜0.01).与阿霉素组比较,经右丙亚胺、强心利水方、参麦注射液干预后斑马鱼心脏功能均有所改善,Irisin水平明显升高(P＜0.01),hs-CRP、Pro-ANP、NT-pro BNP、cTnT2水平均有不同程度下降(P＜0.05或P＜0.01).强心利水方组改善心脏功能效果优于参麦注射液组(P＜0.05或P＜0.01).结论:强心利水方对阿霉素诱导的乳腺癌斑马鱼心肌损伤具有较好的保护作用,其机制可能与促进鸢尾素分泌和减轻心肌炎症反应有关.

倍半萜类化合物在植物、动物、海洋生物及微生物中分布广泛,尤其在菊科植物中分布最多,具有抗肿瘤细胞毒活性、抗菌、抗炎、抗病毒、抗氧化等多种生物活性,也具有保护肝脏、保护神经、预防和治疗糖尿病及提高免疫抑制功能等作用.但是,倍半萜类化合物在抗过敏、抗溃疡、强心、镇痛等方面的生物活性研究较少,并且主要以动物实验、体外研究为主,且在临床应用中的成品较少.今后,需进一步发现新的成分并研究其生物活性,并逐渐深入进行体内研究,并研发成品,在临床中推广应用.

蟾酥是一种具活性的蟾蜍提取物,其炮制方法是将中华大蟾蜍皮肤腺和耳后腺分泌的毒液进行酒制或高温干燥而得.作为一种在中国被用来治疗疾病已有上千年历史的天然产物,蟾酥具有强心、镇痛、抗心肌缺血、抗内毒素休克、抗癌等多种药理作用.沙蟾毒精(arenobufagin,ARE)是蟾酥的主要化学成分之一,其抗癌机制也在近十年来被越来越多地阐明.ARE可通过多种途径发挥抗癌作用,如诱导癌细胞凋亡和/或自噬、坏死、细胞周期阻滞,抑制癌细胞迁移和侵袭,抑制血管生成等.目前有关ARE的研究主要关注在其癌细胞选择性毒性和抗癌分子机制方面,多为细胞和动物水平.受限于ARE毒副作用较大、靶点不明确和药代动力特性不清楚等,ARE尚未进入西医临床应用阶段.该文梳理了ARE的抗癌活性、抗癌分子机制以及与其他抗癌药物联合使用的相关研究成果,以期为完善ARE的抗癌机制研究提供新的方向.

目的:考察陕产附子炮制前后的急性毒性和强心作用.方法:通过对生附子LD50 的测定和自制黑顺片最大耐受量实验比较生附子和自制黑顺片的急性毒性;通过复制慢性心衰大鼠模型,检测大鼠体质量、心脏指数、血流动力学指标,检测血清BNP及cTnI含量以及组织病理学检查比较其强心作用.结果:生附子的半数致死量(LD50)为 9.45 g/kg,黑顺片的最大耐受量为 27.39 g/kg,经炮制后毒性降低.与模型组相比,自制黑顺片组大鼠症状及体征均有改善,能够降低心脏指数、左心室指数降低和左心室舒张压(LVEDP),升高左心室收缩压(LVSP)、收缩期左心室内压上升最大变化速率(+ dp/dtmax)和舒张期左心室内压下降最大变化速率(-dp/dtmax)(P<0.05,P<0.01);降低血清中脑钠肽(BNP)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)含量(P<0.05);心肌纤维排列相对紧密,胞核清晰可见,但有一定断裂,其中有少量空泡存在,未发现炎性细胞浸润,各指标有明显差异.生附子组各指标有一定程度的改善,但差异无统计学意义(P>0.05).结论:生附子经炮制后,毒性降低,起到减毒的作用;自制黑顺片较生附子强心作用有显著增强.

目的 观察参麦注射液对感染性休克患者血流动力学、炎症指标及组织灌注的影响.方法 将感染性休克患者60例,按随机数字表法分为治疗组与对照组各30例.两组均给予基础西医对症治疗,治疗组在西医常规治疗基础上静脉滴注100 mL参麦注射液.观察两组治疗前后血流动力学指标,使用前后不同时间的心率(HR)、平均动脉压(MAP)、心排指数(CI)、全心舒张末期容积指数(GEDVI)、胸腔内血容积指数(ITBVI)、全身血管阻力指数(SVRI)、血管外肺水指数(EVLWI)的影响.观察两组不同时间的心功能指标NT-proBNP、感染指标降钙素原(PCT)水平.观察两组治疗前后不同时间的组织灌注指标变化,如动脉血乳酸(Lac)、APACHE Ⅱ评分变化.结果 治疗后两组之间HR、MAP差异无统计学意义(P＞0.05).CI、GEDVI、ITBVI、SVRI、EVLWI治疗组较对照组有所好转,但差异无统计学意义(P＞0.05).治疗后治疗组心功能指标NT-proB-NP、PCT、血乳酸水平低于对照组(P＜0.05),两组APACHE Ⅱ评分好转率差异无统计学意义(P＞0.05).结论 参麦注射液在治疗老年人脓毒血症过程中,有一定的改善心功能、降低血管阻力、改善炎症指标的作用,可以在老年人脓毒血症治疗过程中作为辅助用药.但无法作为强心药物来治疗脓毒血症,也无法替代其他免疫调节性药物来改善全身症状.

[目的]探究芪附强心方缓解心肾阳虚型心衰(heart failure,HF)小鼠心肌损伤的作用机制.[方法]30只C57BL/6小鼠随机分为假手术(Sham)组、芪附强心方低剂量(HF+QL)组、芪附强心方高剂量(HF+QH)组、西药[HF+血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)]组和模型(HF)组,每组6只.Sham组小鼠麻醉后切开皮肤,暴露心脏,不进行左冠状动脉前降支结扎术,然后缝合;其余组通过结扎左冠状动脉前降支配合冷水力竭式游泳,制备心梗后心肾阳虚型HF小鼠模型.治疗15 d后,记录小鼠状态;以超声心动图检测左心室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)、左心室收缩末期容积(left ventricular end-systolic volume,LVESV)、射血分数(ejection fraction,EF)和左室短轴缩短率(left ventricular fractional shortening,LVFS)评估心功能;苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色评估心肌组织的形态学改变;酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测小鼠血清脑钠肽(B-syndrome natriuretic peptide,BNP)水平;脱氧核苷酸末端转移酶介导的dUTP 缺口末端标记(terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick-end labeling,TUNEL)检测小鼠心肌细胞凋亡情况;免疫印迹法检测小鼠心肌组织中凋亡相关蛋白、自噬相关蛋白和腺苷酸活化蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(adenosine monophosphate-activated protein kinase/mammalian target of rapamycin,AMPK/mTOR)信号通路相关蛋白的表达水平.[结果]与 Sham组比较,HF组小鼠活动量、饮食饮水显著减少,精神状态变差,便溏,毛发枯燥,EF值和LVFS值均显著降低,LVEDV和LVESV显著升高(P＜0.01);HE染色可见广泛坏死的心肌组织;ELISA提示血清BNP水平显著升高(P＜0.01).与HF组比较,给药各组小鼠活动量、饮食饮水显著增加,精神状态变好,便溏和毛发枯燥情况显著改善,EF值和LVFS值均显著上升,LVEDV和LVESV显著降低(P＜0.01),且HF+QH组效果优于HF+QL组;HE染色可见给药组小鼠心肌组织的病理情况改善;ELISA结果显示,各给药组小鼠血清BNP水平也显著降低(P＜0.01).TUNEL染色和免疫印迹结果显示,与Sham组比较,HF组小鼠心肌细胞凋亡水平显著增加(P＜0.05);与HF组比较,给药各组小鼠心肌细胞凋亡水平显著降低(P＜0.05).免疫印迹结果显示,芪附强心方可以显著增强自噬水平,调控AMPK/mTOR信号通路.[结论]芪附强心方可调控AMPK/mTOR信号通路,抑制心肌细胞凋亡,诱导自噬,从而保护心肌细胞,缓解心肌损伤.

草乌所含的特征性成分二萜类生物碱是其主要毒性成分也是有效成分,具有抗炎、镇痛、抑菌、抗病毒、强心、抗肿瘤、局部麻醉等药理活性的同时也存在各种毒性作用.故传统医药通常通过炮制或配伍,降低其毒性,保障临床用药安全.作为中医药的重要组成部分蒙医药在这方面优势更为突出.

洋地黄毒苷作为中药洋地黄中重要的次生代谢产物,是临床中最常用的强心药物之一.3β-羟基类固醇脱氢酶(3βHSD)是洋地黄毒苷生物合成途径酶,属于短链脱氢酶/还原酶(SDR)家族,起到氧化和异构前体化合物甾醇的作用,参与强心苷类化合物的生物合成.该研究从洋地黄中首次克隆得到2 个3βHSD基因,实验结果显示:Dp3βHSD1 开放阅读框为780 bp,编码 259 个氨基酸;Dp3βHSD2 开放阅读框为774 bp,编码257 个氨基酸.Dp3βHSD1/2 均具有TGxxxA/GxG辅因子结合位点和YxxxK催化位点基序,含有SDR酶的活性位点和NAD(P)结合位点.通过体外酶促试验证实Dp3βHSD1/2 均能催化孕烯醇酮生成洋地黄毒苷前体化合物黄体酮,且 Dp3βHSD1 较 Dp3βHSD2 具有更强的催化能力.基因表达水平分析表明Dp3βHSD1 基因在叶中的表达水平显著高于Dp3βHSD2,而洋地黄毒苷在叶中特异性富集,基于以上结果推测洋地黄毒苷生物合成途径中孕烯醇酮脱氢生成黄体酮过程主要由Dp3βHSD1 催化完成.该研究成功解析了功能性 3β-羟基类固醇脱氢酶,为进一步解析洋地黄中强心苷类化合物的生物合成途径奠定基础.

康达心口服液具有温阳利水、活血化瘀、健脾益气等功效,适用于阳气亏虚血瘀型慢性心力衰竭.康达心口服液具有强心、利尿、抑制心室重构、促进外周血干细胞的形成等作用,在治疗慢性心力衰竭的过程中取得显著效果.