身体活动和久坐行为与儿童2型糖尿病发展的因果关联尚存在争议。本研究基于QUALITY 队列，研究对象为2005—2008年父母任一方肥胖的8~10岁西欧儿童（基线样本量=630），并在其10~12 岁进行第一次随访（样本量=564），15~17岁进行第二次随访（样本量=377）。使用加速度计测量研究对象一周内中高强度身体活动和久坐行为，通过调查问卷收集其视屏时间。结局指标包括空腹血糖、餐后2 h血糖、胰岛素敏感性指标和第一阶段、第二阶段胰岛素分泌需求。使用纵向边缘结构模型、逆概率处理和删失加权法调整时依性混杂因子，评价MVPA、久坐行为和视屏时间对2 型糖尿病的平均因果效应。结果显示，从8~10岁至15~17岁，每天增加10 min 中高强度身体活动可使胰岛素敏感性增加5.6%（95%CI：2.8%~8.5%），第二阶段胰岛素分泌需求降低3.8%（95%CI：0.5%~7.1%）。每天增加1 h久坐行为或视屏时间分别可使胰岛素敏感性降低8.2%（95%CI：3.9%~12.3%）、6.4%（95%CI：2.5%~10.1%），第二阶段胰岛素分泌需求增加5.9%（95%CI：1.9%~10.1%）、7.0%（95%CI：-0.1%~14.7%），并使空腹血糖值增加0.030 mmol/L（95%CI：0.003~0.050 mmol/L）、0.020 mmol/L（95%CI：0.010~0.030 mmol/L）。本研究使用现代因果推断方法支持了中高强度身体活动和久坐行为是高危儿童青少年2型糖尿病发展的关键驱动因素，未来应将其作为预防的主要目标。

目的:了解药物流行病学研究中时依性混杂控制方法的应用情况。方法:系统检索英文数据库PubMed和Embase，中文数据库中国知网和万方数据知识服务平台，纳入发表于2020年6月15日以前且涉及具有中介作用的时依性混杂问题的药物流行病学研究，对其基本特征、药物暴露和结局、时依性混杂及其控制方法等问题进行分析。结果:共纳入298篇文献。涉及时依性混杂的药物流行病学研究在近年来明显增长，HIV/AIDS研究领域对该问题关注最多，占全部纳入研究的35.6%（106/298），且其中92个研究涉及抗反转录病毒药物。最常见的研究结局为死亡，而最常关注的时依性混杂因素为实验室检查指标（179，60.1%）、合并症（136，45.6%）和合并用药（108，36.2%）。边际结构模型（MSM）和逆治疗概率加权（IPTW）是最常用的控制时依性混杂的分析方法（244，81.9%）。与合理控制时依性混杂的分析相比，传统方法调整基线混杂引起偏倚的中位数为18.2%（ IQR：7.4%~40.8%）。此外，分别有28.9%和64.8%的研究对因果推断的阳性假设和无未观测混杂假设进行了检验或讨论。 结论:目前大多数慢性病药物治疗领域对时依性混杂关注仍然不足。实验室检查、合并症、合并用药等在常规医疗中容易获得的指标是最普遍考虑的时依性混杂。在控制方法上，MSM和IPTW等相对较简单、结果易理解的方法最常用。

目的:探讨多时点急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）对重症脑卒中患者14 d死亡风险的影响，为临床诊疗提供参考。方法:收集美国重症监护医学信息数据库Ⅲ（MIMIC-Ⅲ）中3 229例重症脑卒中患者的相关信息。根据患者主要脑卒中类型分为蛛网膜下腔出血（SAH）、脑出血（ICH）、缺血性脑卒中（IS）及其他类型组；根据年龄分为>60岁和≤60岁组；根据序贯器官衰竭评分（SOFA）基线值分为>3分和≤3分组。计算患者APACHEⅡ评分的每日测量值，以患者入重症监护病房（ICU）14 d内全因死亡为结局指标，获取患者的生存状态和生存时间。建立纵向数据与生存数据的联合模型，评估多时点测量的APACHEⅡ评分对患者死亡风险的影响，并进行亚组分析。结果:在构建的多种联合模型中，仅纳入APACHEⅡ评分并考虑APACHEⅡ评分与年龄交互项的模型拟合效果较好。进一步分析显示，APACHEⅡ评分的变化受到年龄、性别、入院方式、SOFA评分基线值以及吸烟史的影响。控制上述混杂因素后，APACHEⅡ评分与重症脑卒中患者14 d全因死亡具有显著的相关性〔风险比（ HR）＝1.48，95%可信区间（95% CI）为1.31~1.66， P<0.001〕，提示APACHEⅡ评分每增加1分，患者死亡风险增加48%（95% CI为31%~66%）。亚组分析显示，对于不同类型的重症脑卒中患者，APACHEⅡ评分对SAH患者14 d死亡风险影响较大（ HR＝1.43，95% CI为1.10~1.85），而对ICH患者和IS患者14 d死亡风险的影响较小〔 HR（95% CI）分别为1.37（1.15~1.64）、1.35（1.06~1.71）〕；APACHEⅡ评分对年龄>60岁和≤60岁患者14 d死亡风险的影响差异不大〔 HR（95% CI）：1.37（1.08~1.72）比1.35（1.07~1.70）〕；与SOFA评分>3分患者相比，APACHEⅡ评分对SOFA评分≤3分患者14 d死亡风险的影响较大〔 HR（95% CI）：1.40（1.16~1.70）比1.34（1.16~1.55）〕。 结论:多时点APACHEⅡ评分是评价重症脑卒中患者死亡风险的重要指标。

对边缘结构模型的概念、统计思想、模型特点以及在医学研究中的应用现状进行综述,为护理研究中处理时依性混杂因素并对纵向数据进行因果推断提供思路.

目的 介绍边缘结构模型原理,并将该方法应用于具有时依性混杂变量的纵向数据中.方法 以慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)抗病毒治疗的初治患者随访研究为例,根据逆概率权重构建虚拟人群解决ALT和HBV DNA的时依性混杂,拟合边缘结构模型.结果 本研究所构建的边缘结构模型解决了在随访研究中时依性混杂对治疗组的影响,并有效地评估了各类CHB抗病毒药物的疗效.结论 边缘结构模型基于假设条件下能无偏地估计治疗/暴露组的效应,且弥补了传统生存分析方法在时依性混杂、删失和治疗转换问题上的不足.

目前,传统的统计学方法在控制时依性混杂等方面存在局限,本研究详细介绍了一种可调整时依性混杂的分析方法——parametric g-formula,并举例说明了实施的具体步骤,为研究者处理长期观察性数据提供了新的参考.

在前瞻性队列研究中,经常需要对研究对象进行多次随访,其产生的多个观测值之间相互关联,常导致时依性混杂,这种情况下的数据一般不满足传统的多因素回归分析的应用条件.序列条件平均模型(SCMM)是一种可以处理时依性混杂的新方法.本文主要对SCMM的基本原理、步骤及特点进行概括.

目的 介绍处理时依性混杂的G方法,并对不同G方法进行探讨和比较.方法 通过4个情境的模拟试验验证不同G方法在不同情境下对时依性混杂的处理效果,并应用英国生物样本库(UK Biobank)的数据集进行实例分析.结果 模拟试验和实例分析结果均显示G方法能有效处理时依性混杂.模拟试验显示3种方法效果类似,G-computation易受G-null paradox的影响.随着时依性混杂因素数量增加,相比于G-computation和G-estimation,逆概率加权法(inverse probability of treatment weighting,IPTW)的效果波动较大.结论 不同G方法都能适当地处理时依性混杂,降低统计分析过程中的偏倚大小.

基于纵向数据的因果推断,进而评价药物安全性与有效性是药物流行病学的重要工作之一.但在现实研究中由于存在不同程度的混杂,无法直接计算药物效应值.混杂中时依性混杂最为常见,却难以通过常规方式消除影响.除了混杂因素,在一些试验中暴露因素同样具有时依性.本文基于领域相关研究,试图对时依性变量的种类进行辨析,简要介绍含时依系数的Cox回归、边缘结构模型、结构嵌套的加速失效时间模型以及序列条件平均模型基本思想与计算方法,总结4种方法的优缺点与应用方向,以期为科研人员在分析中对时依性变量控制有所借鉴与启示.

时依性混杂是纵向观察性研究数据中常见,但较难用传统回归模型控制的特殊混杂.边缘结构模型通过计算逆概率权重对原始人群进行加权,获得新的虚拟人群,消除混杂因素的影响,是目前控制时依性混杂较流行的方法.近年来,随着机器学习的发展,利用数据自适应算法计算逆概率权重的边缘结构模型逐步受到关注.Super Learner是其中较新颖的一种方法,其能很好地规避传统估计逆概率权重方法的缺陷.该文基于前人的相关研究,总结传统边缘结构模型和逆概率权重的构建与计算,介绍Super Learner的构建、优缺点以及目前在药物流行病学相关研究中的实际应用,并提出未来可研究和待解决的问题.