目的:介绍4种多重并行中介模型的分析方法，包括纯回归法、逆概率加权法、扩展的自然效应模型和基于权重的填补法，并对其进行探讨和比较。方法:针对多重并行中介模型，通过3种情境的模拟试验比较不同方法在不同情境下估计直接效应和间接效应的表现，并应用英国生物样本库的数据集进行实例分析。结果:模拟试验和实例分析结果显示纯回归法和逆概率加权法对各效应的估计偏倚较小，扩展的自然效应模型次之，基于权重的填补法与另外3种的估计结果差异较大。结论:不同的多重并行中介分析方法有不同的适用情境以及各自的优缺点，纯回归法更适用于连续中介的情形，逆概率加权法更适用于二分类中介的情形，扩展的自然效应模型在用于两个并行中介的残差呈正相关且相关程度较小时更佳，而基于权重的填补法可能并不适用于并行中介的情形，因而实际应用时应根据具体情境选择合适的方法。

目的:评估行体外心肺复苏（ECPR）的院内心搏骤停患者使用主动脉内球囊反搏（IABP）对住院病死率的影响。方法:原始研究连续纳入2004年1月至2013年12月在韩国三星医疗中心进行ECPR的696例院内心搏骤停患者，按照是否使用IABP分为ECPR组和ECPR+IABP组。采用Cox回归和倾向性评分匹配（PSM）评估患者使用IABP与住院病死率之间的独立关联性，使用标准化均数差（ SMD）检查PSM程度。绘制两组患者住院期间的Kaplan-Meier生存曲线，采用Log-Rank检验进行比较。将倾向分数作为权重，采用多元回归模型、逆概率加权（IPW）模型进行敏感性分析。比较两组患者的住院病死率、体外膜肺氧合（ECMO）撤机成功率以及神经系统功能预后情况。 结果:最终纳入199例行ECPR的院内心搏骤停患者，其中男性120例，女性79例；年龄（60.0±16.8）岁。31例（15.6%）联合使用IABP，168例（84.4%）单纯行ECPR。总体住院病死率为68.8%（137/199）。使用1：1近邻匹配算法，卡钳值为0.2。选择以下变量生成倾向得分，包括年龄、性别、种族、婚姻状况、保险、入院类型、服务单位、心率、平均动脉压、呼吸频率、脉搏血氧饱和度、白细胞计数。倾向性评分后，24对患者成功匹配，其中男性31例、女性17例，年龄（63.0±12.8）岁。ECPR组和ECPR+IABP组住院病死率分别为72.6%（122/168）、48.4%（15/31）〔风险比（ HR）＝0.48，95%可信区间（95% CI）为0.28~0.82， P＝0.007〕。与单独使用ECPR相比，多元回归模型、调整倾向性评分、PSM和IPW模型分析显示，使用IABP的ECPR患者住院期间死亡风险明显降低（ HR分别为0.44、0.50、0.16和0.49，95% CI分别为0.24~0.79、0.28~0.91、0.06~0.39和0.31~0.77，均 P<0.05）。联合应用IABP可提高成人心搏骤停患者的ECMO撤机成功率〔优势比（ OR）＝8.95，95% CI为2.72~29.38， P<0.001〕，改善神经系统预后（ OR＝4.06，95% CI为1.33~12.40， P＝0.014）。 结论:对于行ECPR的院内心搏骤停患者，联合使用IABP与较低的住院病死率、较高的ECMO撤机成功率以及较好的神经系统预后独立相关。

目的 通过模拟研究比较倾向性评分逆概率加权法(inverse probability weighting,IPW)及其5种替代方法在有限重叠和倾向评分模型错误指定下的性能,并应用这些方法探讨血清总25-羟基维生素D[25-hydroxyvitamin D,25(OH)D]缺乏与成年人睡眠时间的关系.方法 通过蒙特卡洛模拟,设置不同样本量、倾向性评分重叠度、模型指定情况的模拟场景,比较6种方法的统计性能.结果 模拟结果显示,IPW对重叠度差和模型错误指定比较敏感,其替代方法可表现出更强的稳定性和更高的效率,其中重叠权重(overlap weights,OW)法可提供最好的效应估计.血清总25(OH)D缺乏者睡眠时间比血清总25(OH)D充足者少(P＜0.001).结论 OW可作为存在极端权重时IPW方法的最优替代,血清总25(OH)D缺乏会减少成年人的睡眠时间.

目的 基于传统回归模型的中介效应分析方法需要混杂因素满足较强的假设,而对于一些复杂情景,如存在受到暴露影响的"中介-结果"混杂因素时,传统的回归方法可能不再适用.本文将介绍该情景下如何通过逆概率加权构建边际结构模型进行中介效应分析.方法 详细介绍存在受到暴露影响的"中介-结果"混杂因素时,传统分析方法的局限性以及通过逆概率加权构建边际结构模型进行替代分析的原理和方法.通过R模拟随机数据集,分别采用传统模型和逆概率加权构建边际结构模型进行中介效应分析,并比较不同方法的评估结果.结果 存在受暴露影响的"中介-结果"混杂时,传统模型效应的估计存在偏差.通过计算逆概率权重构建边际结构模型进行中介效应分析,所估计的总效应、直接效应、间接效应与模拟的真实效应具有较好的一致性.结论 存在受暴露影响的"中介-结果"混杂的情况下,可以利用边际结构模型有效地分析中介效应.

目的 介绍边缘结构模型原理,并将该方法应用于具有时依性混杂变量的纵向数据中.方法 以慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)抗病毒治疗的初治患者随访研究为例,根据逆概率权重构建虚拟人群解决ALT和HBV DNA的时依性混杂,拟合边缘结构模型.结果 本研究所构建的边缘结构模型解决了在随访研究中时依性混杂对治疗组的影响,并有效地评估了各类CHB抗病毒药物的疗效.结论 边缘结构模型基于假设条件下能无偏地估计治疗/暴露组的效应,且弥补了传统生存分析方法在时依性混杂、删失和治疗转换问题上的不足.

目的 介绍重叠加权方法的基本原理、方法特性、相对优劣势及具体实现方法并将其应用于真实世界中比较两种冠脉支架植入对患者住院时间的影响.方法 以逆概率加权方法为参照,介绍重叠加权方法的原理、实现方法、目标人群,对比分析两者异同点及相对优劣势,评估其应用价值.结果 相较于逆概率加权,重叠加权具有诸如简便易行、不易产生极端权重、最小渐进方差、协变量精确均衡、高检验效能、目标人群明确有意义且更易准确估计处理效应等优点,其方法优势在实例应用中充分展现.结论 重叠加权具有良好方法学特性及广阔应用前景,可帮助观察性研究更好实现其处理效应发现职能并为实证研究提供可靠线索,值得在医学研究中广泛应用.

开具处方的医师常需面临这样的决策:是否需要增加阿片类药物的剂量,以达到足够的镇痛效果.因此了解剂量增加对疼痛强度的影响是必要的.本文作者采用回顾性队列研究设计,确定患有慢性疼痛并使用慢性阿片类药物长期治疗的退伍军人,阿片类药物剂量逐渐递增.在连续2个6个月的窗口期,将平均毫克当量日剂量增加吗啡20％ 与维持剂量组(吗啡平均毫克当量日剂量变化±20％)进行比较.疼痛强度采用数字评分法(NRS)进行测量.主要分析使用线性重复测量模型,在1:1剂量增加和剂量维持的样本匹配的倾向评分和在指数日期的±180天.敏感性分析采用调整的线性重复测量模型进行,并在模型中加入或不加入稳定的处理权重逆概率.尽管在随访期间NRS疼痛评分存在一致的显著差异,但差异幅度不大,随着时间的推移,NRS疼痛评分的这些差异并无明显的临床意义.敏感性分析提供了与主要分析相似的结果.表明阿片类药物剂量的增加与疼痛的改善无关,无论当前剂量如何,临床医师应仔细评估增加阿片类药物剂量的必要性.在确定是否逐步增加剂量时,决策重心应更多地集中在其他潜在获益和风险之间,而并非集中于改善疼痛强度.

目的 基于逆概率加权法(IPTW)评价保乳术联合术后放疗和乳房切除术治疗早期三阴性乳腺癌患者的疗效.方法 基于美国SEER数据库,收集2010至2015年诊断为T1-2N0M0期三阴性乳腺癌患者相关资料,通过广义提升模型(GBM)估计倾向指数计算逆概率权重,加权均衡组间协变量后分析两种局部治疗方式对早期三阴性乳腺癌患者生存率的影响.结果 IPTW后,组间协变量达到完全均衡,log-rank检验结果表明,保乳术联合术后放疗组的总生存率(OS)高于乳房切除术组(P<0.001);多因素Cox回归分析结果显示,保乳术联合术后放疗组与乳房切除术组相比预后更好(HR=0.74,95％CI=0.65～0.84,P<0.001).结论 对T1-2N0M0期三阴性乳腺癌患者,保乳术联合术后放疗的疗效优于乳房切除术.

目的 通过构建存在不同混杂结构的广义倾向性评分(generalized propensity score,GPS)模型和结局模型,探索比较三种GPS估计法:广义倾向性评分-最小二乘法(generalized propensity score-ordinary least squares,GPS-OLS),广义倾向性评分-增强算法(generalized propensity score-boosting,GPS-Boosting)以及协变量均衡广义倾向性评分(covariate balancing generalized propensity score,CBGPS)法对混杂因素的均衡性能及对暴露效应估计的影响,并将其应用于连续型自变量与健康结局的关联性研究.方法 通过蒙特卡洛模拟,分别生成不同样本量的样本(N=400与N=1000),利用GPS-OLS、GPS-Boosting以及CBGPS方法模拟4种不同混杂结构存在的暴露因素模型和结局模型,按照逆概率加权法构造相应的权重,并依据各协变量与暴露因素相关系数变化情况来估计三种GPS估计法均衡混杂变量的能力,通过对比偏倚和均方误差的大小来反映其对暴露效应估计的影响.将其应用于2017年山西省营养调查研究,探讨肉类食物摄入量和高血压之间的关联性.结果 在4种混杂结构存在的情况下,相比于GPS-OLS法和GPS-Boosting法,CB-GPS法均衡混杂因素的能力最佳.在暴露效应估计方面,CBGPS法也能明显降低暴露效应估计的均方误差以及偏倚程度,估计效果优于GPS-OLS法、GPS-Boosting法.结论 使用广义倾向性评分均衡混杂因素时,优选CBGPS方法.同时使用GPS法在实例中验证了肉类食物摄入量和高血压之间的关联性.

时依性混杂是纵向观察性研究数据中常见,但较难用传统回归模型控制的特殊混杂.边缘结构模型通过计算逆概率权重对原始人群进行加权,获得新的虚拟人群,消除混杂因素的影响,是目前控制时依性混杂较流行的方法.近年来,随着机器学习的发展,利用数据自适应算法计算逆概率权重的边缘结构模型逐步受到关注.Super Learner是其中较新颖的一种方法,其能很好地规避传统估计逆概率权重方法的缺陷.该文基于前人的相关研究,总结传统边缘结构模型和逆概率权重的构建与计算,介绍Super Learner的构建、优缺点以及目前在药物流行病学相关研究中的实际应用,并提出未来可研究和待解决的问题.