心房颤动(房颤)是临床上最常见的心律失常之一，其发病率随增龄而增加，心脏晚钠电流增强与房颤的发生相关，抑制晚钠电流已成为抗心律失常治疗的新的靶点。晚钠电流抑制剂通过抑制心房晚钠电流发挥抗房颤作用，其独特的作用机制和较好的安全性，有可能成为房颤治疗的新策略。

目的:探讨抑制晚钠电流的药物对短QT间期心脏可能的电生理作用及其机制。方法:采用Langendorff灌流装置制备兔离体心脏电生理研究模型。选择新西兰大耳白兔80只，首先任意选取34只，未用药时为对照A组（ n=34）、给予I KATP开放剂吡那地尔后为吡那地尔A组（ n=34），再从吡那地尔A组中选取27只，联用钠通道抑制剂或传统的用于治疗短QT综合征的药物奎尼丁后分为雷诺嗪联用组（ n=9）、美西律联用组（ n=9）、奎尼丁联用组（ n=9）。在剩余的46只新西兰兔中选取19只，未用药时为对照B组（ n=19），给予吡那地尔后为吡那地尔B组（ n=19）。其余27只分为雷诺嗪单用组（ n=9）、美西律单用组（ n=9）、奎尼丁单用组（ n=9）。采集对照A组、吡那地尔A组的心电生理参数，在对照B组、吡那地尔B组中采用程序电刺激诱发室性心律失常并采集心电图。采集吡那地尔联用组和单用药物组的心电生理参数，同时诱发室性心律失常并采集心电图。吡那地尔、雷诺嗪、美西律、奎尼丁药物浓度分别为30、10、30、1 μmol/L。 结果:与对照A组相比，吡那地尔A组的QT间期、心外膜和心内膜动作电位复极化完成90%处的时程（MAPD 90）缩短、跨室壁复极离散度（TDR）增大、有效不应期（ERP）和复极后不应期（PRR）降低（ P<0.05）。与吡那地尔A组相比，美西律联用组、奎尼丁联用组心外膜和心内膜MAPD 90和QT间期延长（ P<0.05），雷诺嗪联用组则不发生改变；TDR在3个联用组均显著降低，但ERP和PRR则延长（ P<0.05）。程序电刺激时对照B组室性心律失常诱发率为0，吡那地尔B组升高至10/19（χ2=13.6， P<0.05）。雷诺嗪联用组、美西律联用组和奎尼丁联用组室性心律失常的诱发率分别为1/9、1/9和0，均低于吡那地尔B组（χ2=4.5、4.5、7.4， P均<0.05）。 结论:在QT间期缩短的心脏，抑制晚钠电流不会加重电生理异常，而且会降低恶性心律失常发生的危险性，其机制与逆转短QT情况下TDR的增大和不应期（包括ERP及PRR）的缩短有关。

目的 探讨同型半胱氨酸(Hcy)对乳鼠心房肌细胞(NRIC)钙超载的作用及其机制.方法 分离出生1～3 d的SD大鼠NRIC.NRIC接种后第3天分成以下几组:(1)对照组(不做任何处理):(2)Hcy不同浓度组:NRIC中分别加入终浓度为50、100、200、500 μmol/L的Hcy培养48 h;(3)抗氧化剂(NAC)组:NRIC中加入10 μmol/L NAC培养24 h;(4) Hcy+NAC组:NRIC中加入终浓度为500μ.mol/L的Hcy培养48 h,然后加入10 μmol/L NAC培养24 h;(5)钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡδ)抑制剂(KN-93)组:NRIC加入3 μmol/L的KN-93孵育5h;(6)特异性钠电流抑制剂(ELE):NRIC中加入1 μmol/L的ELE孵育5 h;(7)Hcy+KN-93组:NRIC加入终浓度为500 μmol/L的Hcy培养48 h,然后加入3μmol/L的KN-93孵育5 h;(8)Hcy +ELE组:NRIC中加入终浓度为500 μmol/L的Hcy培养48 h,后加入1μmol/L的ELE孵育5 h;(9) Hcy+KN-93+ELE组:NRIC中加入终浓度为500 μmol/L的Hcy培养48 h,然后加入3μmol/L的KN-93和1μmol/L的ELE孵育5h.慢病毒感染NRIC的分组及其干预:将NRIC以2×106个细胞/ml的密度接种于6孔板,培养48 h至细胞融合度达70％～80％.将包装的慢病毒载体原液加入完全培养基中,分别组成CaMKⅡδ-siRNA组和Nav1.5-siRNA组.阴性感染组仅加入含绿色荧光蛋白(GFP)的阴性慢病毒载体原液.3组MOI值均为10,感染24 h.在倒置荧光显微镜下观察感染后24 h各组细胞GFP荧光百分比,判断慢病毒感染效率,定期传代并进行Puro筛选,培养扩增稳转细胞,在构建成功的慢病毒干扰组的基础上加入Hcy处理,并分为Hcy+CaMKⅡδ-siRNA组、Hcy+Nav 1.5-siRNA组和Hcy+阴性感染组3组.采用Fluo-4/AM荧光探针检测NRIC内Ca2+浓度([Ca2+]i).采用以2′,7′-二氯荧光黄双乙酸盐(DCFH-DA)作为探针,用流式细胞仪检测NRIC内活性氧(ROS),硫代巴比妥酸比色法检测丙二醛(MDA)和黄嘌呤氧化酶法检测超氧化物歧化酶(SOD)活力.Western blot法和实时荧光定量PCR法分别检测NRIC中CaMKⅡδ和Nav1.5蛋白和mRNA的表达水平.结果 (1)各组NRIC内ROS水平和MDA、SOD活力:Hcy 50、100、200和500 μ mol/L组NRIC内ROS水平和MDA活力均明显高于对照组(P均＜0.05),SOD活力则均明显低于对照组(P均＜0.05),且均呈现一定的浓度依赖性.另外,NAC组NRIC内ROS水平与对照组比较差异无统计学意义.(2)各组NRIC[Ca2+]i:Hcy 50、100、200和500μmol/L组NRIC [Ca2+]i分别为(155.57±7.25)、(187.43±13.07)、(248.98±27.22)和(307.36±15.09)nmol/L,其中Hcy 500 μmol/L组明显高于对照组[123.18±7.24)nmol/L,P＜0.01].另外,Hcy+NAC组NRIC[Ca2+]i明显低于Hcy 500μmol/L组[(222.87±23.71) nmol/L比(305.15±39.45) nmol/L,P＜0.05],NAC组与对照组比较差异则无统计学意义.(3)各组NRIC内CaMKⅡδ和Nav1.5蛋白表达:Hcy 50、100、200和500 μmol/L组NRIC内CaMKⅡδ和Nav1.5蛋白表达水平均高于对照组,且后3组差异均有统计学意义(P均＜0.01),Hcy对NRIC内CaMKⅡδ和Nav 1.5蛋白表达水平的影响呈现一定的浓度依赖性.另外,NAC组NRIC内CaMKⅡδ-Thr287蛋白表达水平明显低于Hcy 500 μmol/L组(P＜0.01),NAC组与对照组NRIC内CaMKⅡδ-Thr287和Nav1.5蛋白表达水平差异均无统计学意义.(4)各组NRIC内CaMKⅡδ-Thr287蛋白表达水平和[Ca2+]i:Hcy+KN-93组和Hcy+KN-93+ELE组NRIC内CaMKⅡδ-Thr287蛋白表达水平均明显低于Hcy 500 μmol/L组(P均＜0.05),且以Hcy+KN-93+ELE组为甚,Hcv+ELE组亦低于Hcy 500 μmol/L组,但差异无统计学意义.Hcy+KN-93组、Hcy+ ELE组和KN-93+ ELE+ Hcy组NRIC [Ca2+]i均明显低于Hcy 500 μmol/L (P均＜0.05),且以KN-93+ELE+Hcy组为甚.(5)慢病毒感染各组NRIC内CaMKⅡδ、Nav1.5蛋白和mRNA表达:慢病毒感染NRIC 24 h时GFP表达最理想(可达90％),CaMKⅡδ-siRNA组和Nav1.5-siRNA组NRIC内CaMKⅡδ、Nav1.5蛋白和mRNA表达水平均明显低于阴性感染组(P均＜0.05),而阴性感染组与对照组比较差异则均无统计学意义.另外,Hcy+Nav1.5-siRNA组NRIC内CaMKⅡδ-Thr287和CaMKⅡδ蛋白以及mRNA表达水平均明显低于Hcy+阴性感染组(P均＜0.05),Hcy+CaMKⅡδ-siRNA组与Hcy+阴性感染组比较Nay 1.5蛋白和mRNA水平差异则均无统计学意义.结论 高Hcy可诱导NRIC内钙超载,其机制可能为高Hcy使机体处于高氧化应激状态,通过上调钠通道蛋白,激活晚钠电流,并磷酸化CaMKⅡδ,从而共同引起钙超载.

目的 探讨晚钠电流抑制剂对犬急性心房电重构的影响.方法 选择性晚钠电流抑制剂雷诺嗪在24只犬中建立急性心房电重构模型并采用随机数字表法分为低、中、高剂量组,与对照组比较房颤持续时问、心房有效不应期(AERP)、房颤诱发率等变化.结果 三个剂量组较对照组的房颤持续时问是下降但差异无统计学意义(F=1.95,P=0.154);与对照组相比,三个剂量组的房颤诱发率均明显下降,差异有统计学意义(χ2=53.25,P<0.01),其中低剂量组(53.4％比74.3％),中剂量组(41.6％比74.3％),高剂量组(34.0％比74.3％).三个剂量组所测的ERP较对照组延长,差异有统计学意义(P<0.05).结论 雷诺嗪可通过减弱晚钠电流可以明显改善急性心房电重构并抑制房颤的诱发.

心肌细胞的晚钠电流出现于动作电位的复极期,正常心肌细胞存在内源性晚钠电流,幅度小;晚钠电流幅度增大可见于长QT综合征3、4、9、10和12型,也见于多种病理及药物作用下,导致动作电位时程延长,诱发恶性室性心律失常,如尖端扭转型室性心动过速等;同时由于平台期延长,钙离子内流时间延长,改变心肌收缩力并参与钙相关心律失常的发生.近年来,随着对心血管疾病及其合并心律失常发病机制的深入认识,发现越来越多的获得性心血管疾病患者心律失常的发生与晚钠电流异常增大相关,极大地扩大了晚钠电流相关心律失常的范畴,选择性晚钠电流抑制剂已成为抗心律失常药物新的亚类.

晚钠电流是动作电位快速上升期后钠通道仍保持开放或失活后重新开放而引起的平台期内向钠电流.多种疾病状态、药物毒素可增大晚钠电流,延长动作电位时程,使舒张期肌质网钙漏增加,进而诱发早后除极,晚后除极,引起多种心律失常的发生.雷诺嗪、GS967、SGLT2抑制剂等药物可降低心肌细胞中的晚钠电流,减少心房颤动、室性心动过速等心律失常的发生,晚钠电流可能是心律失常治疗的新靶点.