目的 通过网络药理学预测枳实栀子豉汤抗抑郁的作用靶点及信号通路,并进行实验验证.方法 采用中药系统网络药理学数据库与分析平台筛选枳实栀子豉汤的活性成分并预测其作用靶点,通过OMIM、GeneCards检索抑郁症的潜在疾病靶点,选取成分与疾病的交集靶点作为蛋白靶点库,采用STRING获取交集靶点蛋白相互作用的网络,通过Cytoscape软件对数据进行可视化分析,构建活性成分-预测靶点-信号通路网络.通过蛋白质-蛋白质相互作用分析枳实栀子豉汤的关键靶点并进行动物实验.同时,采用DAVID数据库进行基因本体(GO)和京都基因和基因组数据库(KEGG)富集分析,综合评价枳实栀子豉汤抗抑郁的作用机制.30只SD大鼠适应性喂养1周后,随机分为正常组6只,造模组24只.除正常组外,实验大鼠均接受慢性温和不可预知应激造模,确认造模成功后,将造模组按随机数字表法分为四组,高剂量组(13.32 g/kg枳实栀子豉汤)、中剂量组(6.66 g/kg枳实栀子豉汤)、低剂量组(3.33 g/kg枳实栀子豉汤)、模型组,每组6只,对其进行动物行为学和蛋白质印迹法实验.结果 筛选出38个枳实栀子豉汤的有效活性成分,预测出枳实栀子豉汤治疗抑郁症的潜在靶点52个,关键靶点筛选出ERK、CREB、BDNF作为验证通路.GO和KEGG分析结果显示,枳实栀子豉汤治疗抑郁症涉及FoxO信号通路、MAPK信号通路、催乳素信号通路、雌激素信号通路、ErbB信号通路、GnRH信号通路、鞘脂信号通路等多个信号通路.实验动物行为学实验结果显示,与正常组比较,模型组糖水偏好率下降,游泳不动时间上升,旷场实验的水平得分和垂直得分均降低(P＜0.01).与模型组比较,低、中剂量组糖水偏好率上升(P＜0.05);与模型组比较,中、高剂量组游泳不动时间减少(P＜0.05);与模型组比较,低、中、高剂量组垂直得分升高(P＜0.05);与模型组比较,低、中剂量组水平得分升高(P＜0.01).蛋白免疫印迹法结果显示,与正常组比较,模型组大鼠海马p-ERK1/2、p-CREB和BDNF蛋白表达水平降低(P＜0.01).与模型组比较,低、中、高剂量组p-CREB蛋白表达水平升高(P＜0.05);与模型组比较,低、中剂量组BDNF蛋白表达水平升高(P＜0.05).结论 枳实栀子豉汤可以改善大鼠抑郁行为,具有治疗抑郁症的作用.其发挥抗抑郁作用的机制与ERK、CREB、BDNF有关.

栀子在《伤寒杂病论》中共涉及经方10首,根据对其相关原文以及文献资料的整理分析,对其配伍规律得出以下结论:(1)仲景对栀子的用量较为稳定,为14～15枚不等,约12.6～19.5 g,皆取生品入汤剂.(2)所伍经方主治症状多以烦、热为主,病位多在上焦,涉及中下二焦,原文提示六经多在太阳、阳明及厥阴,病机皆突出郁热内结的特点.(3)栀子的配伍甚为灵活,基于中医治疗八法分析,其配伍组方规律体现在:①以清法为主,如代表方栀子豉汤,栀子配豆豉而成清宣里热基本药对;②清中兼下-栀子配厚朴、枳实或大黄以清热通腑,利湿退黄,有栀子大黄汤、枳实栀子豉汤等;③清中兼消——栀子配茵陈、黄柏以清消湿热,解毒退黄,有茵陈蒿汤、栀子柏皮汤等;④清中兼温——即栀子干姜汤中配入干姜,寒温并用,清热温中;⑤清中兼补——即栀子甘草豉汤中配入甘草,补益中气,标本兼顾;⑥清中兼和——即栀子生姜豉汤中配入生姜以调理气机,降逆和中.仲景运用栀子灵活巧妙,药简力宏,探析其配伍规律对现代用药组方思路颇具指导性及启发性.

"清浆水"出自张仲景《伤寒论·辨阴阳易差后劳复病脉证并治》第393 条,为枳实栀子豉汤的煎方用水,该方主要治疗大病初愈后,正气未复,余热未尽之劳复.浆水为熟粮食在容器内发酵而成,所用液体、粮食种类、发酵时间不同,所得到的浆水味道不同,用途也不同.大多医家认为浆水味甘酸,有开胃消食、调中引气、止呕、解渴和利小便的作用.张仲景煮方用水有"清浆水""浆水""醋浆水",此三种浆水制作方法类似,但发酵时间不同,越久越酸,枳实栀子豉汤方中之"清浆水"应为发酵程度较轻的浆水,发酵时间小于两日.

各医家对伤寒差后更发热原因的认识主要有:余热未尽、劳复、邪在少阳、重感于邪.对脉浮和脉沉实选用方剂的观点主要有:脉浮用枳实栀子豉汤,脉沉实者加大黄;脉浮用麻桂剂,脉沉实用承气剂;脉浮用柴胡桂枝汤,脉沉实用大柴胡汤.本文认为,伤寒差后更发热应为劳复使然,无明显表里症状者,用小柴胡汤和解之;如脉浮,为病后正气尚虚,重感于寒,可用柴胡桂枝汤微发汗解之;如脉沉实,为饮食失节,里有宿食,可用大柴胡汤下之.

目的:初步探究新冠肺炎(COVID-19)患者核酸“复阳”的中医治疗思路.方法:基于“差后劳复”理论提出COVID-19核酸“复阳”的病因病机及治疗原则.结果:COVID-19核酸“复阳”患者属于疾病的恢复期,中医病因病机为正气不充,余邪未尽,因调摄不当或劳食诱发,属于虚实夹杂之证,可按柴胡类方证、竹叶石膏汤证、理中汤证及枳实栀子豉汤证化裁而治,同时应兼顾愈后饮食调护.结论:运用“差后劳复”理论对COVID-19核酸“复阳”患者进行药物施治及饮食调护,强调顾护脾胃的基本思想贯穿治疗始终.

目的:初步探究新冠肺炎患者核酸“复阳”的中医治疗思路.方法:基于“差后劳复”理论提出新冠肺炎核酸“复阳”的病因病机及治疗原则.结果:新冠肺炎(COVID-19)核酸“复阳”患者属于疾病的恢复期,中医病因病机为正气不充,余邪未尽,因调摄不当或劳食诱发,属于虚实夹杂之证,可按柴胡类方证、竹叶石膏汤证、理中汤证及枳实栀子豉汤证化裁而治,同时应兼顾愈后饮食调护.结论:运用“差后劳复”理论对新冠肺炎核酸“复阳”患者进行药物施治及饮食调护,强调顾护脾胃的基本思想贯穿治疗始终.

栀子为《伤寒杂病论》中的常用药物,以"对药"思想为中心,文章将栀子对药归纳分类:栀子与豆豉配伍、栀子与干姜配伍、栀子与黄柏配伍、栀子与厚朴和枳实配伍、栀子与茵陈和大黄配伍,共5类,总结栀子对药的功效特点.《神农本草经》曰:"栀子味苦,寒.主五内邪气,胃中热气,面赤,酒皰皶鼻,白癞,赤癞,疮疡."临床中,栀子与淡豆豉配伍,泻火除烦,治疗热病烦闷,如栀子豉汤;栀子与干姜配伍,清上温中,治疗热郁胸膈,中焦有寒,如栀子干姜汤;栀子与黄柏配伍,清热利胆、泻湿退黄,治疗湿热蕴结、熏蒸肝胆,如栀子柏皮汤;栀子与厚朴和枳实配伍,清热除烦、宽中消满,治疗热扰胸膈、气滞于腹,如栀子厚朴汤;栀子与茵陈和大黄配伍,清热利湿,治疗湿热黄疸,如茵陈蒿汤.上述功效的发挥,与栀子解热、抗炎、镇痛、镇静、抗病原微生物等药理作用有关.

本文通过分析《伤寒杂病论》中治疗失眠的方子,结合辨证论治理论,从药物配伍的角度分析其治疗失眠的理论依据,得出失眠与五脏功能失调密切相关.其对失眠的阐述,主要从以下9个方面对失眠进行详细阐述:调和营卫、温胃安中助眠——桂枝、芍药;桂枝、饴糖;芍药、饴糖;保胃气存津液助眠——大黄、芒硝为主;枳实、厚朴为辅;清宣郁热助眠——栀子、淡豆豉;养阴利水助眠——阿胶、滑石;通阳化气助眠——桂枝、泽泻;交通心肾助眠——黄连、阿胶;峻补肾阳助眠——干姜、附子;补养肝血助眠——酸枣仁、川芎为主;茯苓、甘草为辅;补养肺阴助眠——百合、生地黄;百合、知母;百合、鸡子黄.同时,痰饮郁阻的瓜蒌薤白半夏汤证、小青龙汤证、皂荚丸证,瘀血内阻的枳实芍药散证等在本文中亦将失眠作为兼症提及.

建立了同时测定大鼠血浆中枳实栀子豉汤中京尼平龙胆双糖苷、栀子苷、柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷5种成分的LC-MS/MS分析方法.5种成分线性关系良好,专属性、准确度、精密度、稳定性等方法学均符合要求.采用DAS 3.2.2软件计算药代动力学参数,结果表明5种成分体内代谢过程表现均符合非房室模型特征.京尼平龙胆双糖苷在CUMS抑郁模型大鼠与正常组大鼠体内t1/2分别为(3.20±0.51)、(3.07±0.75)h,Cmax分别为(403.15±96.93)、(229.50±60.63) μg·L-1,AUC0-t分别为(612.56±148.50)、(413.14±76.37) μg·L-1·h.栀子苷在CUMS抑郁模型大鼠与正常组大鼠体内t1/2分别为(3.24±0.68)、(4.56±0.96)h,Cmax分别为(2961.40±688.02)、(1833.27±558.13) μg·L-1,AUC0-t分别为(10972.87±1992.96)、(8996.27±3053.48) μg·L-1·h.柚皮苷在CUMS抑郁模型大鼠与正常组大鼠体内t1/2分别为(1.64±0.59)、(1.02 ±0.25)h,Cmax分别为(415.13 ±259.54)、(355.08 ±180.00) μg·L-1,AUC0-t分别为(608.62±289.05)、(501.07±242.68) μg·L-1.h.橙皮苷在CUMS抑郁模型大鼠与正常组大鼠体内t1/2分别为(0.86±0.29)、(0.95±0.31)h,Cmax分别为(95.17±22.80)、(46.48±18.33) μg·L-1,AUC0-t分别为(141.19 ±54.63)、(69.51±14.73) μg·L-1·h.新橙皮苷在CUMS抑郁模型大鼠与正常组大鼠体内tt/2分别为(0.89±0.29)、(0.90±0.31)h,Cmax分别为(828.78±361.56)、(314.68±172.45) μg·L-1,AUC0-t分别为(1292.29±553.73)、(385.99±138.55) μg·L-1·h.

目的 采用HPLC-Q-TOF-MS/MS法快速鉴定枳实栀子豉汤化学成分和HPLC-VWD法同时测定枳实栀子豉汤中的6种成分.方法 采用HPLC-Q-TOF-MS/MS技术,在正、负离子模式下分别定性分析,借助PeakView分析软件,比对部分标准品,同时参考相关文献,分析推断枳实栀子豉汤中的化学成分.采用HPLC-VWD法同时定量枳实栀子豉汤的6种成分(京尼平龙胆双糖苷、栀子苷、大豆苷、柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷).结果 从中共鉴定出38个化合物,包括枳实15个化合物、栀子14个化合物、淡豆豉10个化合物,1个化合物为栀子与淡豆豉共有.6种成分在各自范围内线性关系良好(r>0.9990);加样回收率98.44％～101.32％;RSD 0.47％～1.68％.结论 该方法稳定可靠,可用于枳实栀子豉汤的质量控制.