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糖尿病肾脏病的靶点药物研发进展
编辑人员丨6天前
我国2型糖尿病所致慢性肾脏病(CKD)患者约3 108万例,且糖尿病合并CKD已成为我国CKD患者的首位住院病因。早期预防、诊断以及延缓糖尿病肾脏病的进展,对降低心血管事件、提高患者生存率及提高生活质量具有重要意义。高血糖对肾脏受损的发生和发展较为复杂,其机制包括:肾脏血流动力学改变、氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和炎症等是重要原因。多年来,用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是糖尿病肾病患者的重要治疗方式。近期,钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors,SGLT2i)、新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂、胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)、胰高糖素样肽(glucagon-like peptide, GLP)/抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide, GIP)受体的联合激动剂、内皮素拮抗剂等药物开创了糖尿病肾病管理的新时代。另外,GLP-1RA也正在继续探索2型糖尿病合并CKD治疗领域,其所进行的FLOW研究于近期由于疗效优异而提前终止。GLP-1RA在糖尿病肾脏病中具有潜在的肾脏保护作用。替西帕肽是GLP-1/GIP受体的联合激动剂,已经在美国和欧洲上市。在SURPASS-4研究的2年随访过程中,替西帕肽组患者eGFR平均降低1.4 ml/(min·1.73 m2),尿白蛋白/肌酐比值较基线无明显改变,甘精胰岛素组患者eGFR下降3.6 ml/(min·1.73 m2),尿白蛋白/肌酐比值持续上升。此外,无论患者是否使用SGLT-2i,替西帕肽均能减少eGFR降低幅度。葡萄糖激酶激活剂类药物多格列艾汀、内皮素受体拮抗剂、细胞凋亡信号调节激酶-1活化剂、晚期糖基化终产物抑制剂、核因子E2相关因子2激活剂等,也已经在临床试验中显示出积极效应。
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编辑人员丨6天前
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非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识(2023版)
编辑人员丨6天前
糖尿病是慢性肾脏病(CKD)的主要危险因素。新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮,已被证实对糖尿病合并CKD患者具有明确的肾脏及心血管保护作用,长期使用可显著降低尿白蛋白/肌酐比值(UACR)水平,且对血钾影响较小。为帮助临床更加合理及规范地应用非奈利酮,专家组基于已有的研究证据并结合临床实践经验,经多次讨论形成了《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识(2023版)》,对其作用机制和药理学特性、循证医学证据、适宜人群、具体用法及注意事项等进行阐述,并形成了27项推荐意见,旨在为临床合理使用该药物提供参考。
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编辑人员丨6天前
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非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识(2023版)
编辑人员丨6天前
糖尿病是慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的主要危险因素。新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮,已被证实对糖尿病合并CKD患者具有明确的肾脏及心血管保护作用,长期使用可显著降低尿白蛋白/肌酐比值水平,且对血钾影响较小。为帮助临床更加合理及规范地应用非奈利酮,专家组基于已有的研究证据并结合临床实践经验,经多次讨论形成了《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识(2023版)》,对其作用机制和药理学特性、循证医学证据、适宜人群、具体用法及注意事项等进行阐述,并形成了27项推荐意见,旨在为临床合理使用该药物提供参考。
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编辑人员丨6天前
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盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮在2型糖尿病肾病中的作用:从分子结构到心肾保护作用机制
编辑人员丨6天前
盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor, MR)过度激活通过介导促炎、促纤维化作用,在糖尿病肾病(diabetic kidney disease, DKD)的发生与进展中发挥重要作用,也是DKD治疗的重要靶点。非奈利酮(finerenone)是第三代高选择性、新型口服非甾体盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist, MRA),通过抗炎、抗纤维化、改善免疫炎症环境等作用阻断MR过度激活,显著降低2型糖尿病合并慢性肾脏疾病(chronic kidney disease, CKD)患者的心血管、肾脏复合终点事件发生风险,改善心肾结局。基于其独特的分子结构,与第一、第二代MRA相比,非奈利酮的药物不良反应发生率更低。本文阐述了MR的分子结构及病理生理作用,并探讨非奈利酮拮抗MR带来心肾获益作用的分子机制,从分子结构角度探讨非奈利酮与第一、第二代MRA的优势与安全性,为临床应用提供证据。
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编辑人员丨6天前
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再谈盐皮质激素受体拮抗剂在慢性肾脏病治疗中的应用
编辑人员丨6天前
盐皮质激素受体的过度激活可促进氧化应激、炎性反应和纤维化,在心血管疾病和慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的发生发展中发挥了重要的作用。传统甾体类盐皮质激素受体拮抗剂因低选择性、低亲和力及组织分布带来的不良反应,限制了其临床应用。一系列针对CKD,尤其是CKD合并糖尿病患者的临床研究证实,新型非甾体型高选择性盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮(finerenone)可显著减少心肾终点事件的发生,有望成为治疗CKD的新手段。
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编辑人员丨6天前
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促肾上腺皮质激素释放因子2型受体参与慢性偏头痛小鼠痛觉敏化及焦虑的机制研究
编辑人员丨6天前
目的:探讨促肾上腺皮质激素释放因子2型受体(CRFR2)对慢性偏头痛小鼠痛觉敏化及焦虑的调控作用及潜在机制。方法:将48只C57BL/6J小鼠按随机数字表法分为对照组、模型组、NBI35965组、K41498组,每组12只。后3组小鼠于第1、3、5、7、9天腹腔注射10 mg/kg硝酸甘油建立慢性偏头痛模型,NBI35965组及K41498组小鼠于第2、4、6、8天双侧三叉神经脊束尾核分别注射100 nL NBI35965、K41498溶液,对照组小鼠注射同体积生理盐水。第1、3、5、7、9天腹腔注射2 h后及第10天上午11时采用Von frey纤维丝检测小鼠眶额部机械痛阈值。于第11天上午11时采用高架十字迷宫实验检测小鼠的焦虑样行为。采用Western blotting实验检测小鼠三叉神经脊束尾核中促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)、促肾上腺皮质激素释放因子1型受体(CRFR1)、CRFR2蛋白的表达。采用实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)检测小鼠三叉神经脊束尾核中 CRFR1及 CRFR2 mRNA的表达。采用免疫荧光染色检测小鼠三叉神经脊束尾核中降钙素基因相关肽(CGRP)、即刻早期基因(c-fos)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)及离子钙结合适配器分子1(Iba-1)蛋白的表达。 结果:(1)与对照组比较,模型组、NBI35965组、K41498组小鼠第3、5、7、9、10天的眶额部机械痛阈值较低,差异均有统计学意义( P<0.05)。与模型组比较,K41498组小鼠第7、9、10天的眶额部机械痛阈值较高,差异均有统计学意义( P<0.05)。(2)与对照组比较,模型组、NBI35965组、K41498组小鼠的开臂进入次数较少,开臂停留时间较短,差异均有统计学意义( P<0.05)。与模型组比较,K41498组小鼠的开臂进入次数较多,开臂停留时间较长,差异均有统计学意义( P<0.05)。(3)与对照组比较,模型组、NBI35965组、K41498组小鼠三叉神经脊束尾核中CRF和CRFR2蛋白的表达较高,差异均有统计学意义( P<0.05)。与模型组比较,K41498组小鼠三叉神经脊束尾核中CRF蛋白的表达较低,差异有统计学意义( P<0.05)。(4)与对照组比较,模型组、NBI35965组、K41498组小鼠三叉神经脊束尾核中 CRFR2 mRNA的表达较高,差异均有统计学意义( P<0.05)。(5)与对照组比较,模型组、NBI35965组、K41498组小鼠三叉神经脊束尾核中CGRP、c-fos、Iba-1、GFAP蛋白的表达均较高,差异均有统计学意义( P<0.05)。与模型组比较,K41498组小鼠三叉神经脊束尾核中CGRP及c-fos蛋白的表达较低,差异均有统计学意义( P<0.05)。 结论:CRFR2通过调控三叉神经脊束尾核的神经元活化及CGRP释放而影响慢性偏头痛小鼠眶额部痛觉敏化及焦虑样行为的发生发展。
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编辑人员丨6天前
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结直肠癌免疫相关基因预后模型的构建与验证
编辑人员丨6天前
目的:通过构建结直肠癌免疫相关基因预后模型用于评估患者预后。方法:从基因表达综合数据库(GEO)和癌症基因组图谱(TCGA)数据库下载基因表达数据和临床信息,筛选其中差异表达的免疫相关基因。基于单因素和多因素Cox回归分析建立风险模型,进一步分析该模型对于临床预后评估的应用价值,并通过外部数据集对模型进行验证。结果:共鉴定出85个免疫相关差异表达基因。筛选C-X-C基序趋化因子配体3(CXCL3)、脂联素受体蛋白1(ADIPOQ)、鸟嘌呤核苷酸结合蛋白G(i)亚基α-1(GNAI1)、上皮细胞特异性分子1(ESM1)、锯齿状蛋白2(JAG2)、白血病抑制因子(LIF)、血管活性肠肽(VIP)、盐皮质激素受体(NR3C2)共8个基因建立风险模型。基于该模型获得患者风险评分,高风险组预后差于低风险组( χ2=22.611, P<0.001),且该风险评分为结直肠癌患者独立预后因素[风险比( HR)=1.154,95%可信区间( CI):1.091~1.220, P<0.001)。该模型的受试者工作特征曲线下面积为0.763,可以较好地区分高低风险的结直肠癌患者。 结论:本研究成功构建结直肠癌免疫相关基因预后模型,为预测结直肠癌患者预后提供新方法。
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编辑人员丨6天前
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肾脏病领域近十年进展
编辑人员丨6天前
近十年来,肾脏病领域有了多方面的重大进展。在慢性肾脏病方面,我国的病因谱发生了显著的变迁。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂和新一代高选择性非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)可改善慢性肾脏病患者的预后。肾小球疾病和遗传性肾脏病的病因与诊疗研究亦有了突破性进展。异种器官移植术显示了基因和生物工程学进展对肾脏病领域产生的深远影响。急性肾损伤流行病学和肾脏替代治疗时机的研究,为急性肾损伤标准化诊疗增添了新的证据。
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编辑人员丨6天前
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2型糖尿病合并慢性肾脏疾病治疗新突破:非甾体类高选择性盐皮质激素受体拮抗剂
编辑人员丨6天前
慢性肾脏疾病(CKD)已经成为全球性的公共卫生问题,糖尿病是导致CKD和终末期肾病(ESRD)的最常见原因。盐皮质激素受体(MR)是炎症和纤维化的关键驱动因素,可导致肾功能下降。Finerenone是一种专门针对MR过度激活的非甾体选择性MR拮抗剂,可以阻断辅助因子的募集,从而阻断促炎和促纤维化介质基因的转录。最新研究结果显示,Finerenone可显著降低2型糖尿病合并CKD患者的心肾事件。
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编辑人员丨6天前
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非奈利酮降低慢性肾脏病合并2型糖尿病患者心力衰竭的风险
编辑人员丨6天前
慢性肾脏病和2型糖尿病与心力衰竭(心衰)独立相关。非奈利酮(Finerenone)是新一代盐皮质激素受体拮抗剂,FIDELIO-DKD研究(非奈利酮在糖尿病肾病中减缓肾衰竭和疾病进展的研究)和FIGARO-DKD研究(非奈利酮在糖尿病肾病中降低心血管事件发病率和死亡率的研究)的结果显示,非奈利酮可改善慢性肾脏病合并2型糖尿病患者的心血管结局。该项研究的主要目的是评估非奈利酮对临床心衰结局的影响。共纳入7 532例2型糖尿病合并蛋白尿型慢性肾脏病患者,随机分为非奈利酮组和安慰剂组,中位随访时间3.4年,其中571例(7.8%)有心衰病史。终点事件包括:新发心衰[基线时无心衰史的患者首次因心衰住院(HHF)]、心血管死亡和首次HHF的复合终点、心衰相关死亡和首次HHF的复合终点、首次HHF、心血管死亡或HHF(首次或者非首次)的复合终点、心衰相关死亡和HHF的复合终点、HHF。与安慰剂组相比,非奈利酮组新发心衰风险显著降低(1.9%比2.8%, HR=0.68,95% CI:0.50~0.93, P=0.016);在总人群中,与安慰剂组相比,非奈利酮组发生与心衰相关结局的风险均降低,包括心血管死亡或首次HHF降低18%( HR=0.82,95% CI:0.70~0.95, P=0.011),首次HHF风险降低29%( HR=0.71,95% CI:0.56~0.90, P=0.004)和总HHF风险降低30%( RR=0.70,95% CI:0.52~0.94)。因此得出结论:无论有无心衰病史,非奈利酮均可降低慢性肾脏病合并2型糖尿病患者的新发心衰并改善其他心衰结局。
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编辑人员丨6天前
