盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor, MR)过度激活通过介导促炎、促纤维化作用，在糖尿病肾病(diabetic kidney disease, DKD)的发生与进展中发挥重要作用，也是DKD治疗的重要靶点。非奈利酮(finerenone)是第三代高选择性、新型口服非甾体盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)，通过抗炎、抗纤维化、改善免疫炎症环境等作用阻断MR过度激活，显著降低2型糖尿病合并慢性肾脏疾病(chronic kidney disease, CKD)患者的心血管、肾脏复合终点事件发生风险，改善心肾结局。基于其独特的分子结构，与第一、第二代MRA相比，非奈利酮的药物不良反应发生率更低。本文阐述了MR的分子结构及病理生理作用，并探讨非奈利酮拮抗MR带来心肾获益作用的分子机制，从分子结构角度探讨非奈利酮与第一、第二代MRA的优势与安全性，为临床应用提供证据。

盐皮质激素受体的过度激活可促进氧化应激、炎性反应和纤维化，在心血管疾病和慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的发生发展中发挥了重要的作用。传统甾体类盐皮质激素受体拮抗剂因低选择性、低亲和力及组织分布带来的不良反应，限制了其临床应用。一系列针对CKD，尤其是CKD合并糖尿病患者的临床研究证实，新型非甾体型高选择性盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮（finerenone）可显著减少心肾终点事件的发生，有望成为治疗CKD的新手段。

慢性肾脏疾病（CKD）已经成为全球性的公共卫生问题，糖尿病是导致CKD和终末期肾病（ESRD）的最常见原因。盐皮质激素受体（MR）是炎症和纤维化的关键驱动因素，可导致肾功能下降。Finerenone是一种专门针对MR过度激活的非甾体选择性MR拮抗剂，可以阻断辅助因子的募集，从而阻断促炎和促纤维化介质基因的转录。最新研究结果显示，Finerenone可显著降低2型糖尿病合并CKD患者的心肾事件。

盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）能够抑制盐皮质激素受体的过度激活，在临床上可用于多种慢性疾病的治疗。根据分子结构，MRA可分为传统的甾体类（如螺内酯和依普利酮）和新一代的非甾体类（如非奈利酮等）。目前临床使用较多的3种MRA为螺内酯、依普利酮和非奈利酮，在治疗慢性肾脏病、心力衰竭和高血压等疾病的疗效和安全性方面均有所区别。本共识旨在进一步提高临床医师对甾体类及非甾体类MRA的认识，有助于合理选择及应用MRA。

目的 探讨杜仲改善大鼠产后抑郁的作用机制.方法 受孕雌鼠随机分为正常组、产后抑郁组和杜仲低、高剂量组(1.34、2.68 g/kg,以生药计),每组10只.除正常组外其余各组大鼠运用孕期旁观电击法建立产后抑郁大鼠模型;造模的同时,给药组大鼠灌胃相应药物,正常组及产后抑郁组大鼠灌胃生理盐水,持续21 d.观察各组大鼠实验期间的一般情况,通过旷场实验、Morris水迷宫实验和糖水偏好实验进行行为学评价,检测各组大鼠血清中皮质酮(CORT)、下丘脑中促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)和尿皮质素(UCN)、垂体中促肾上腺皮质激素(ACTH)水平,以及海马组织中CRF受体1(CRFR1)、CRFR2及电压依赖性阴离子通道1(VDAC1)蛋白表达水平,海马组织凋亡细胞比例及JC-1高电位细胞比例,并观察海马组织形态.结果 与产后抑郁组比较,杜仲高剂量组大鼠食欲、精神、毛色均有所改善,体重有所增加;垂直运动、水平运动、自我梳理得分均显著升高(P＜0.05);第2～4天逃避潜伏期均显著缩短;穿越平台次数显著增加,每次穿越时间显著延长(P＜0.05);孕20 d及产后30 d糖水消耗比率显著升高(P＜0.05);CRF、UCN、ACTH、CORT水平,噬仔率,CRFR2、VDAC1蛋白表达水平,海马组织凋亡细胞比例均显著降低(P＜0.05);JC-1高电位细胞比例显著升高(P＜0.05);神经元细胞周围水肿现象明显改善.结论 杜仲可能通过抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴的过度激活,降低CRFR2的表达水平,进而抑制VDAC1的表达,并减少神经元细胞的凋亡,从而改善产后抑郁症状.

目的 观察醒脑解郁方对大鼠卒中后抑郁(PSD)的治疗作用,并探讨其作用机制与下丘脑—垂体—肾上腺(HPA)轴的关系.方法 取雄性SD大鼠60只,随机分为正常对照组、PSD组、氟西汀组、醒脑解郁方低剂量组、醒脑解郁方高剂量组,每组各12只.正常对照组正常饲养不做干预,其余4组采用大脑中动脉栓塞联合慢性不可预知温和刺激(CUMS)制备PSD模型.CUMS期间氟西汀组给予氟西汀溶液0.2 mg/100 g灌胃,醒脑解郁方低剂量组和高剂量组分别给予1.05、2.10 g/mL醒脑解郁方灌胃,正常对照组、PSD组给予1 mL/100 g生理盐水灌胃.根据大鼠体质量、强迫游泳实验、糖水消耗实验和旷场实验评估抑郁状态;处死大鼠,取脑组织,采用HE染色法观察海马组织病理形态;采用ELISA法检测血清HPA轴相关激素促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇(CORT);Western blot-ting法检测HPA轴相关激素海马糖皮质激素受体(GR)、下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)蛋白.结果 与正常对照组比较,PSD组体质量降低、强迫游泳测试时间缩短、糖水消耗量减少、水平及垂直运动得分降低,海马组织神经元数量缺失明显,呈现炎性改变,血清ACTH、CORT水平升高,海马组织GR蛋白表达水平降低,下丘脑组织CRH蛋白表达水平升高(P均<0.01).与PSD组比较,氟西汀组和醒脑解郁方低、高剂量组体质量增加、强迫游泳时间延长、糖水消耗量增多、水平及垂直运动得分增加,海马组织神经元受损程度较轻,水肿现象减少,细胞存活率提高,细胞排列紧密;血清ACTH、CORT水平降低,海马组织GR蛋白表达水平升高,下丘脑组织CRH蛋白表达水平降低(P均<0.01).结论 醒脑解郁方能够改善PSD大鼠的抑郁样行为,其机制可能是通过抑制HPA轴过度激活从而减轻海马神经元损伤发挥作用.

盐皮质激素受体(MR)激活参与DKD的发生和进展,通过阻断MR过度激活,可抗氧化应激、抗炎及抗纤维化等作用,而改善靶器官损伤.MR拮抗剂(MRA)螺内酯和依普利酮均被证实有肾脏保护作用,但高钾血症、男性乳房发育、勃起障碍以及女性月经紊乱等不良反应限制了其临床应用.新型非甾体类MRA已被证实在DKD治疗中有明确获益,且有更高的选择特异性和良好的安全性,成为DKD治疗新型药物.本文综述非甾体类MRA在DKD治疗中的研究进展.

多数中心性浆液性脉络膜视网膜病变(CSC)患者在急性发病后4～6个月可自行好转;而大约有30％～50％的患者出现慢性病程,常出现持续性视网膜下液及复发性或持续性神经上皮脱离,对视力造成严重影响.盐皮质激素受体(MR)是一种核激素受体,通过与包括醛固酮、皮质醇等在内的多重配体作用,参与水电解质平衡、炎症反应等.MR被过度激活与许多疾病有关.研究发现,MR拮抗剂治疗慢性CSC有明显疗效,可降低视网膜厚度,提高视力,且治疗及随访期间未发生严重不良反应.临床多采用MR拮抗剂初始给药剂量为25 mg/d口服,在1周后增加至50 mg/d,治疗疗程多为3个月,但尚未明确最佳治疗剂量及疗程.MR拮抗剂可能是治疗慢性CSC安全有效的治疗方法,但目前研究证据尚不足,有待更多大样本随机对照研究加以验证.

据2017年流行病学估计,全球每年有近2000万人死于心血管疾病,占全球死亡总数的31％,其中80％的心脏病发作和中风是可以预防的[1].过度激活的肾素-血管紧张素-醛固酮系统是心血管疾病发病及病情恶化的重要因素之一,目前广泛应用的影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的药物主要为作用于循环RAAS的药物,包括:(1)血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEIs);(2)血管紧张素ⅡⅠ型受体阻滞剂(angiotensin receptor blockers,ARBs);(3)直接肾素抑制剂(direct renin inhibitors,DRIs);(4)盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist,MRAs);(5)其他影响RAAS系统功能的药物.在此简要阐述上述作用于RAAS的相关药物的研究进展.

糖尿病肾病(DKD)是糖尿病全身微血管病变并发症,DKD往往并发其他器官或系统微血管病,如糖尿病视网膜病变、外周神经病变等.糖尿病也是慢性肾病和心血管疾病的主要病因.1型糖尿病患者发生DKD多在糖尿病起病后10～15年,2型糖尿病患者发生DKD时间较短,与年龄大、合并多种其他基础疾病有关.慢性肾病和心血管疾病的发病率和死亡率都很高.高达40％的糖尿病患者存在DKD,预防和治疗DKD是值得高度重视的关键课题.过去十几年来,盐皮质激素受体拮抗药(MRA)研究取得较大成果,该类药物能阻断盐皮质激素受体(MR)过度激活造成的细胞损伤,有利于心、肾功能恢复,但伴随出现的高钾血症、炎性疾病、纤维化等不良反应,限制了其临床广泛使用.由德国拜耳医疗制药公司研制的新一代非甾体选择性MRA非奈利酮(finerenone)呈现出显著降低首次发生心血管死亡或心肌梗死、卒中或因心力衰竭住院的非致死性事件的复合风险,以及消除肾脏和心血管受损的重要致病因素,可防止MR过度激活带来的多种损伤及所导致的炎性疾病和纤维化过程.对2型糖尿病慢性肾病患者降低心血管疾病发病率与死亡率显示出有效性和安全性.2020年11月9日,拜耳医疗制药公司已分别向FDA和欧洲药品管理局(EMA)提交新药上市申请(NDA).2021年1月12日,FDA接受该公司NDA,并授予优先审评资格.2021年7月9日,FDA批准非奈利酮薄膜包衣片上市,用于治疗2型糖尿病慢性肾病,商品名为Kerendia?,这是非奈利酮被批准的第一个适应证.用于治疗卒中或心力衰竭的跨国、多中心大型Ⅲ期临床试验正在进行,初步临床试验结果均能达到主要临床试验终点,德国拜耳医疗制药公司将作为扩大适应证向FDA和EMA提出NDA.该文对非奈利酮薄膜包衣片的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍.