肝癌是发病率和致死率均较高的恶性肿瘤.毒性中药是指药性峻猛,治疗剂量与中毒剂量接近,使用不当可对人体造成严重损害,甚至死亡的中药.近5年来报道的具有抗肝癌作用的毒性中药包括清热解毒的鸦胆子和重楼,化痰散结的半夏和天南星,行气止痛的川楝子,活血化瘀的马钱子和斑蝥,祛湿邪的雷公藤和乌头,攻毒杀虫的蛇床子、蟾酥和砒霜,解毒散结的商陆,破血消癥的千金子及解肝郁的吴茱萸.药理研究表明毒性中药可有效发挥抗肝癌作用,可通过阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、抗肿瘤血管生成、抑制细胞侵袭和迁移等机制实现.本文旨在总结近5年毒性中药的抗肝癌活性和作用机制,为业内学者进一步研究提供参考.

目的 探讨职业砷暴露人群六个线粒体基因DNA损伤情况,并分析线粒体DNA损伤与尿砷及其代谢的关系.方法 于2017-2018年,选择云南某高污染砒霜厂78名工人为砷暴露组,选择附近村庄无砷接触史的24名居民为对照组,采用氢化物发生-原子吸收分光光度法测定人群尿中不同形态砷含量,采用实时荧光定量PCR方法检测人群外周血中ND1、ATP6、ATP8、COX1、COX2、COX3等六个线粒体基因DNA损伤水平.结果 砷暴露组尿中无机砷、一甲基胂酸、二甲基胂酸及总砷含量均显著高于对照组(P＜0.05),一甲基胂酸和二甲基胂酸百分比显著高于对照组(P＜0.05),二甲基化指数显著低于对照组(P＜0.05).砷暴露组六个线粒体基因DNA损伤水平显著高于对照组(P＜0.05).六个线粒体基因DNA损伤水平与尿中无机砷、一甲基胂酸、二甲基胂酸、一甲基胂酸百分比呈正相关(P＜0.05),与二甲基胂酸百分比呈负相关(P＜0.05).高二甲基化指数组的六个线粒体基因DNA损伤水平显著低于低二甲基化指数组(P＜0.05).结论 职业砷暴露导致人群线粒体DNA损伤,线粒体DNA损伤与砷在机体内甲基化代谢能力有关.

目的:研究中药砒霜的主要成分三氧化二砷(As2O3)抑制宫颈癌Hela细胞生长、侵袭、迁移的机制,观察As2O3对宫颈癌Hela细胞组蛋白脱乙酰基酶1(HDAC1)、E-钙黏蛋白表达的影响,以及联合HDAC1抑制剂伏立诺他(SAHA)的协同作用.方法:以宫颈癌Hela细胞作为载体,随机分为空白对照组、As2O3组、SAHA组、As2O3+SAHA组4组,采用CCK-8法测定不同药物浓度对Hela细胞活性的抑制情况,并筛选后续实验药物浓度;采用Transwell法、划痕法检测各组药物对Hela细胞侵袭、迁移能力的影响;采用实时荧光定量聚合酶链式反应及蛋白免疫印迹法检测HDAC1和E-钙黏蛋白的mRNA表达情况与蛋白表达情况.结果:随着各组药物浓度增加,Hela细胞的活性逐渐降低.As2O3组、SAHA组、As2O3+SAHA组的Hela细胞活性均低于空白对照组(P＜0.05).As2O3 组、SAHA组、As2O3+SAHA组穿越Transwell小室膜的细胞数量均少于空白对照组(P＜0.05);As2O3+SAHA组的细胞数量少于As2O3组、SAHA组(P＜0.05);As2O3组的细胞数量少于SAHA组(P＜0.05).As2O3 组、SAHA组、As2O3+SAHA组的Hela细胞迁移百分比均低于空白对照组(P＜0.05);As2O3+SAHA组的Hela细胞迁移百分比低于As2O3组、SAHA组(P＜0.05);As2O3组的Hela细胞迁移百分比低于SAHA组(P＜0.05).As2O3组、SAHA组、As2O3+SAHA组的HDAC1 mRNA表达水平均低于空白对照组(P＜0.05);As2O3组的HDAC1 mRNA表达水平高于SAHA组(P＜0.05);As2O3+SAHA组的HDAC1 mRNA表达水平低于As2O3组、SAHA组(P＜0.05).As2O3组、SAHA组、As2O3+SAHA组的E-钙黏蛋白mRNA表达水平均高于空白对照组(P＜0.05);As2O3+SAHA组的E-钙黏蛋白mRNA表达水平高于As2O3 组、SAHA组(P＜0.05).As2O3组、SAHA组、As2O3+SAHA组的HDAC1蛋白表达水平均低于空白对照组(P＜0.05);As2O3+SAHA组的HDAC1蛋白表达水平低于As2O3组、SAHA组(P＜0.05).As2O3组、SAHA组、As2O3+SAHA组E-钙黏蛋白的蛋白表达水平均高于空白对照组(P＜0.05);As2O3+SAHA组E-钙黏蛋白的蛋白表达水平高于As2O3组、SAHA组(P＜0.05).结论:As2O3抑制Hela细胞的最佳浓度为8 μmol/L,联合SAHA时,最佳抑制浓度为4 μmol/L.As2O3可能通过抑制HDAC1的表达,同时促进升高E-钙黏蛋白的表达,与SAHA发挥协同作用抑制Hela细胞生长、侵袭、迁移.

心脏结构和功能的正常对人体机能活动至关重要.本文从离子通道机制、神经机制以及代谢紊乱机制出发,综述相关中药对心脏的毒理作用,发现吴茱萸和山豆根通过抑制钾通道活性,香加皮、蟾酥和夹竹桃通过抑制Na+-K+-ATP酶活性,洋金花和天仙子通过降低迷走神经作用,麻黄通过增强交感神经兴奋性,甘草通过抑制皮质醇降解,砒霜、附子、川乌、草乌、雪上一枝蒿和雷公藤通过增强氧化能力和降低抗氧化能力发挥心脏毒性作用.

目的 探讨中药砒霜的主要有效成分三氧化二砷(As2O3)对白血病干细胞(LSCs)的增殖、凋亡和自我更新能力的影响.方法 以药物敏感细胞株K562细胞和白血病多药耐药株K562/ADM细胞为靶细胞,利用免疫磁珠法分选纯化K562细胞和K562/ADM细胞中的LSCs;MTT比色法测定As2O3对细胞增殖活性的影响;流式细胞术结合Annexin Ⅴ/PI染色法测定细胞凋亡率;流式细胞术结合LSCs细胞表面标志物检测细胞群体中LSCs相对含量;甲基纤维素集落形成法检测细胞的自我更新和增殖能力.结果 低浓度As2O3作用后,K562细胞和K562/ADM细胞中LSCs的含量不同程度增高,高浓度时增高较缓或不明显,但凋亡LSCs的数量则随浓度的增高而增高;As2O3呈浓度依赖性地抑制两类LSCs(敏感性LSCs和耐药性LSCs)的增殖,并诱导部分LSCs凋亡,多药耐药性LSCs对As2O3的敏感性较强;As2O3显著抑制敏感性LSCs和耐药性LSCs的集落形成能力,且对耐药性LSCs的抑制效应更强.结论 As2O3能够抑制LSCs的增殖并诱导其凋亡,来源于耐药性白血病细胞群体的多药耐药性LSCs对As2O3的敏感性更高.

目的 通过制备聚多巴胺的砒霜纳米递药系统(polydopamine-arsenic trioxide nano-drug delivery system,PDA-ATO@NDDS)来提高砒霜治疗肿瘤的疗效.方法 在碱性条件下制备搭载砒霜的聚多巴胺纳米粒(PDA-ATO@NDDS),利用单因素考察法优化合成条件;通过透射电子显微镜(transmission electron microscope,TEM)、激光粒度仪表征纳米粒大小;采用透析袋法考察其体外释药特性;采用电感耦合等离子发射光谱(inductive coupled plasma emission spectrometer,ICP)测定其包封率与载药量;并对其体内外抗肿瘤效果进行考察.结果 PDA-ATO@NDDS的最佳合成条件为PVP用量0.5 g,MnCl2与ATO用量比为1∶5,孵育时间4h;制备的PDA-ATO@NDDS在TEM下外观呈圆形或类圆形,平均粒径为(243.5±3.5)nm,多分散指数(polydispersity index,PDI)为 0.229±0.011;包封率和载药量分别为(8.74±0.03)％和(14.21±0.06)％;体外释放度考察显示,砒霜纳米粒具有一定的缓释效果.细胞毒性实验表明,在低浓度下PDA-ATO@NDDS对细胞具有较强毒性(P＜0.01).体内药效学表明,ATO与PDA-ATO@NDDS对小鼠肿瘤的抑制具有显著性差异(P＜0.05),PDA-ATO@NDDS具有较好的肿瘤抑制作用.结论 PDA-ATO@NDDS递药系统提高了砒霜治疗肿瘤的疗效,为砒霜新型递药系统的构建及其在肿瘤治疗中的应用提供参考.

目的 探索砒霜厂职业砷暴露工人EGFR、PTEN、Kras、PIK3CA 4 个基因DNA损伤与尿砷及其代谢的关系.方法 选取云南某砒霜厂 78 名一线职业砷暴露工人为暴露组和 24 名无砷职业暴露史人群为对照组.通过实时荧光定量PCR(Q-PCR)的方法检测外周血淋巴细胞中EGFR、PTEN、Kras、PIK3CA 4 个基因DNA损伤,检测所有工人尿中无机砷、一甲基胂酸、二甲基胂酸的含量并计算百分比.结果 职业砷暴露组人群 4 个基因的DNA损伤以及平均损伤高于对照组(P<0.05).4 个基因的平均损伤与尿中的无机砷、一甲基胂酸、二甲基胂酸、一甲基胂酸百分比呈正相关,与二甲基胂酸百分比呈负相关(P<0.05).结论 砷暴露导致人群重要基因损伤、4 个基因平均损伤具有作为损伤评估标志物的潜力.

中药的应用历史悠久,且被实践证明较安全有效.近年来,认识到服用西药所带来的毒副作用,更多的人转向对中药的关注和使用.由于中药是天然产物,除明确标明有毒性的如砒霜等,大多数即非传统毒性中药被大众误认为绝对安全,无毒副作用.然而,研究发现,临床应用中非传统毒性中药的毒性问题也不容忽视,尤其是中药肝毒性问题.相关研究发现,非传统毒性中药肝毒性与个体基因多态性以及体质密切相关.在查阅和分析大量有关中药致肝毒性文献及报道的基础上,该文旨在从临床应用角度探讨传统非毒性中药肝毒性产生的原因及机制,以期能够为中药的临床个体化给药提供新思路并指导中药临床的安全应用.

三氧化二砷作为传统中药砒霜的主要成分,具有明显的抗胃癌肿瘤细胞的作用,近年来其作用机制研究主要体现在以下几个方面:①逆转耐药;②抑制胃癌MGC803细胞增殖;③通过P38微管聚合调节细胞凋亡;④调节PI3K/Akt信号通路,抑制胃癌细胞的增殖;⑤调节Akt信号通路,抑制HGC-27细胞的增殖;⑥调节血管内皮生长因子的表达;⑦调节胃癌细胞SGC-7901增殖;⑧调节胃癌NCI-N87细胞增殖;⑨调节胃癌组织Flt-1、KDR和VEGFR-3表达.虽然三氧化二砷治疗胃癌的研究取得了不小的进展,但仍处于初步探索阶段,其对肿瘤VEGF及其受体家族信号传导通路的影响所引发的生物学特性及其分子作用机制仍需进一步的研究.

三氧化二砷(ATO)是中药砒霜的有效成分,已有研究表明其对多种肿瘤具有良好的生长抑制及促凋亡作用,但由于毒性大和透血脑屏障(BBB)难等问题严重限制了其在脑胶质瘤治疗方面的应用.聚酰胺-胺树状大分子(PAMAM) 作为一种人工合成的高分子化合物,具有渗透性及稳定性强且生物相容性好等优点,且第5代PAMAM的空间结构更立体,是药物载体的理想选择.该课题采用RGDyC和PEG共同修饰第5代PAMAM,并通过核磁共振氢谱图证明了该纳米载体的成功合成;纳米粒度-电位分析仪和透射电镜图分析显示其平均粒径大约集中在20 nm左右;体外释放实验表明,该递药系统不仅具有缓释效果,同时还有一定的pH敏感特性;细胞结果显示,经RGDyC和PEG共修饰后的PAMAM与未经修饰组相比,细胞毒性显著降低,且该递药系统具有更好的体外跨血脑屏障(BBB)抗肿瘤效果,同时也进一步证明了RGDyC的肿瘤靶向作用.