目的 基于中药经典复方葛根芩连汤(Gegen Qinlian decoction,GQD)合煎过程中成分间相互作用,探讨其代表性成分葛根素、小檗碱、汉黄芩苷、黄芩苷、甘草酸、巴马汀体外结合形成自组装纳米粒的性能及改善伊立替康(CPT-11)所致肠毒性作用的药理活性,为来源于中药汤剂的活性成分间的自组装纳米粒提供参考.方法 采用溶剂挥发法分别制备小檗碱-汉黄芩苷自组装纳米粒(berberine-wogonoside nanoparticles,Ber-Wog NPs)、小檗碱-葛根素自组装纳米粒(berberine-puerarin nanoparticles,Ber-PueNPs)、黄芩苷-葛根素自组装纳米粒(baicalin-puerarin nanoparticles,Bai-PueNPs)、黄芩苷-巴马汀自组装纳米粒(baicalin-palmatine nanoparticles,Bai-Pal NPs)、黄芩苷-甘草酸自组装纳米粒(baicalin-glycyrrhizic acid nanoparticles,Bai-GANPs)5种组分自组装纳米粒,测定其粒径分布、多分散指数(polydispersity index,PDI)、包封率、载药量,采用透射电子显微镜(transmission electron microscope,TEM)观察其微观形貌,紫外光谱和傅里叶红外光谱考察成分间相互作用;考察5种组分自组装纳米粒缓解CPT-11致小鼠迟发性腹泻的药理作用.结果 组分间按1∶1投药比,制备所得 Ber-WogNPs、Ber-PueNPs、Bai-PueNPs、Bai-PalNPs、Bai-GANPs 的平均粒径分别为(198.09±4.64)、(216.29±5.31)、(173.53±5.46)、(185.75±3.38)、(242.10±12.30)nm;PDI 分别为 0.14±0.06、0.13±0.06、0.19±0.03、0.19±0.01、0.21±0.05,TEM观察均为球状纳米粒,除Ber-WogNPs外,其余4种纳米粒包封率均较高.紫外可见吸收光谱和红外光谱提示,5种纳米粒的组装均是通过分子间非共价键作用形成;分子对接模型进一步提示,其形成机制与分子间静电相互作用或氢键相关.药效试验结果显示,制剂组可缓解小鼠体质量降低,腹泻指数降低,结肠组织炎症因子肿瘤坏死因子-α(tumor necrosisfactor-α,TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin,IL-1β)含量降低,IL-10 含量升高;苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining,HE染色)显示结肠黏膜组织病变显著缓解.结论 GQD来源的几种代表性成分可高效自组装形成纳米粒,且具有类似GQD缓解CPT-11所致肠毒性作用,为研究传统中药汤剂药效物质基础形态与药效的相关性提供了新思路.

中药的应用历史悠久,且被实践证明较安全有效.近年来,认识到服用西药所带来的毒副作用,更多的人转向对中药的关注和使用.由于中药是天然产物,除明确标明有毒性的如砒霜等,大多数即非传统毒性中药被大众误认为绝对安全,无毒副作用.然而,研究发现,临床应用中非传统毒性中药的毒性问题也不容忽视,尤其是中药肝毒性问题.相关研究发现,非传统毒性中药肝毒性与个体基因多态性以及体质密切相关.在查阅和分析大量有关中药致肝毒性文献及报道的基础上,该文旨在从临床应用角度探讨传统非毒性中药肝毒性产生的原因及机制,以期能够为中药的临床个体化给药提供新思路并指导中药临床的安全应用.

为研究狼毒炮制前后毒性变化规律,以氯仿为提取溶剂,富集狼毒二萜类成分毒性部位,并将氯仿提取后药渣以95％乙醇及水依次提取,得非氯仿部位;并以相同方法提取狼毒醋制后的氯仿提取部位.小鼠灌胃给药,以粪便含水量、十二指肠及结肠含水量及小鼠结肠组织的水通道蛋白AQP1,AQP3,AQP4蛋白表达水平为指标,考察氯仿提取部位与非氯仿部位,及醋制前后狼毒的肠道毒性变化.研究结果显示,狼毒氯仿毒性部位可导致小鼠粪便及十二指肠、结肠肠道含水量显著升高,并导致结肠AQP1蛋白表达水平显著降低,AQP3,AQP4蛋白表达水平显著增高,且氯仿部位的肠道毒性作用显著高于非氯仿部位;醋制后粪便含水量、十二指肠及结肠含水量均显著下降,结肠中AQPs蛋白表达趋向正常.结果表明狼毒氯仿毒性部位可导致小鼠腹泻、肠道水肿,其肠道毒性作用与其干扰结肠中水通道蛋白的表达、促使肠道水液转运失常相关;醋制能够降低狼毒的肠道毒性,表明中药传统醋制法炮制狼毒的科学性.

中药是中医治病的物质基础,既遵循中医基础理论指导,也遵循药物作用普遍规律,毒与效并存.其毒与效的整合规律彰显于方剂学中,以“七情”和“阴阳”和合的配伍经验定性表征.当按中医药理论遣方口服用药仍产生毒性,或传统中药给药方式被打破,其靠经验来维系的中药毒与效的整合规律就显得束手无策,特别是近年来随着中药现代化和中药新药创制不断推进,中药安全性事件频发,建立一套适用多成分中药的毒与效的整合方法非常迫切.随着生物超分子化学不断与中医药基础理论结合,一种基于中药超分子“印迹模板”毒与效的整合模式初见端倪.中药与人体都是生物超分子体,应遵循超分子“印迹模板”自主作用规律,其所产生毒与效的整合效果是建立在单味中药成分基础上按中医药基础理论据证依法遣药组方治病的整合结果,亦是各单味中药有效成分群按“印迹模板”综合作用的结果,通过对各成分群超分子“印迹模板”特征、作用规律及其网络药(毒)理谱学的定性定量研究,建立以整合成分“治疗窗”表征的毒与效整合分析方法,并找出高溢、进入和低溢“治疗窗”成分的分布规律.

由于药物的不规范使用和人体对药物的特异性反应,目前药物性肝损伤(DILI)的发生率呈上升趋势,已经上升为全球肝病死亡原因的第5位[1],不仅影响原发疾病的治疗,而且造成肝脏不同程度的损伤,应引起药物研究者、生产者、使用者、受用者、国家相关部门的高度重视.药物性肝损伤(DILI)是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后,因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性,或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应而导致的肝脏损伤[2].目前已知全球有1100多种药物具有潜在肝毒性,包括各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(TCM)、天然药(NM)、保健品(HP)、膳食补充剂(DS)及其代谢产物乃至辅料等.DILI的发生机制尚未完全阐明,目前认为可能主要通过以下三大途径[3]:①药物及其代谢产物的直接作用;②免疫介导的肝细胞损伤;③其他影响因素,包括氧化应激、线粒体失能和静脉窦内皮损伤导致静脉闭塞等.

目的:将神经网络模型与传统中药药性理论(四性、五味、归经)相结合来预测分析中药肾毒性.方法:通过文献检索具有肾毒性证据的中药,并将《中华本草(精选本)》中去除上述肾毒性中药的其他中药作为非肾毒性中药纳入数据.以《中华本草》为标准,确定每味中药的四性、五味和归经归属,分别进行肾毒性/非肾毒性中药与其四性、五味、归经因素的相关性检验,筛选出相关性变量因素,用于构建神经网络模型(Neural Networks Model,NNM).同时,绘制模型的“受试者工作特征曲线”(Receiver Operator Characteristic Curve,ROC曲线),并计算曲线下面积(Area Under the Curve,AUG),用于评估模型的预测能力.结果:肾毒性/非肾毒性中药与四性、五味归属具有相关性(P＜0.05),与归经归属无相关性(P＞0.05).NNM结果显示,热性、辛味、温性和苦味是影响中药肾毒性的前4位重要因素,热性排在重要性第1位,模型ROC曲线的AUC计算结果为0.739.结论:将传统中药理论与现代数理统计方法相结合建立的中药肾毒性神经网络模型具有一定的预测性,该建模方法可为中药肾毒性及中药毒理学研究提供一定的参考.

“十八反”是传统中药配伍禁忌的重要内容,涉及中药临床用药安全有效的关键基础问题.在前期提出的中医药超分子“印迹模板”自主作用规律的基础上,以中药“十八反”反药对为对象,对其当前研究基础进行整合分析.首先分析总结了中药“十八反”的历史沿革,再运用超分子“印迹模板”解析中药配伍:中药配伍是将2种或2种以上中药有效成分群(客体分子)之间以非共价键进行结合,形成新的超分子体系,再与人体(主体分子)发生印迹作用,按“印迹模板”产生药效与毒效,宏观上表现出中药的配伍规律.基于此,再从超分子化学角度分别对“十八反”各组药对进行整合分析,最后提出了“十八反”的化学动力学、网络动力学、谱毒效动力学逐层推进的超分子毒与效整合研究方法,以期为“十八反”配伍禁忌机制研究提供思考和借鉴,为临床应用提供参考.

自然界天然产物在药物发现和开发过程中发挥着非常重要的作用,仅从植物来源的中药单体小分子药物就有多个种类. 尤其在癌症治疗领域中这些中药单体小分子药物扮演着重要的角色,目前超过60％的抗肿瘤药物来自于自然界,如长春碱、依托泊苷和紫杉醇等. 甘草次酸是传统中药甘草中天然产物甘草酸的三萜苷元成分[1]. 甘草次酸被证明具有多种药理作用,包括抗炎[2]、抗病毒[3]、保肝[4]和抗肿瘤[5]等. 甘草次酸因其显著的抗肿瘤活性而受到高度重视,它在体外对多种不同肿瘤细胞显示出显著的细胞毒性,例如非小细胞肺癌细胞[6]、垂体腺瘤细胞[7]、人肝细胞癌细胞[8]、前列腺癌细胞[9]和成胶质细胞瘤细胞[10]等.

药物性肝损伤(DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1].在美国,DILI是急性肝衰竭的主要病因,它约占所有肝损伤病例的60 ％[2].并且肝损伤是药物在临床前研究和营销后撤回的常见原因.从1953年到2013年,DILI是药物从市场撤回的主要原因(18％),其次是免疫反应(17％)和心脏毒性(14％)[3].由于目前缺乏药物性肝损伤特异性的标志物,对药物性肝损伤只能进行排除性诊断,因此迫切需要寻找对药物性肝损伤有价值的标志物.近年来研究表明外泌体可作为细胞之间和各种组织之间信息的天然传递者,在细胞间通讯中发挥重要作用,包装到外泌体中的各种成分可以产生分子特征,该特征可以提供关于生理状态和病理状况的信息.不同来源的外泌体的各种成分可能携带了DILI的相关信息,本文综述了近期关于外泌体在药物性肝损伤中作为生物标志物及其治疗潜力的研究结果.

神农尝百草开启了中药毒理学研究,《山海经》最早记载了我国中药的生殖毒性.我们祖先非常重视中药的生殖毒性,一次又一次地更新《妊娠用药禁忌歌》的内容,为中医药发展做出了不朽的贡献!现代生物医学技术的运用,从整体、器官、组织、细胞和分子水平上,揭示了更多的中药存在生殖毒性.2020年2月18日,人用药品注册技术要求国际协调会正式颁布的《人用药品生殖与发育毒性检测S5(R3)》,对我国中药生殖毒性的研究是一个促进,也带来了新一轮的挑战.利用传统中药的配伍减毒和炮制减毒,借助现代医学及生物学技术的评价,重视并加强生殖毒性研究的力度,减少临床上生殖毒性的发生,这也许才是一条适合中药生殖毒性研究和评价且行之有效的正道.