尽管黑素瘤发病率正快速增长，但其在中国所占比例低，肿瘤科医生关注少。黑素瘤患者首诊科室主要是皮肤科，皮肤科医生能综合分析临床诊断、病理诊断、外科治疗和药物治疗，对黑素瘤的诊治具有独特优势。中国学者近年在黑素瘤的细胞死亡调控、表观遗传学修饰、靶向药物耐药、肿瘤微环境和肿瘤免疫调控等方面已获得很大进展。中国独有的一类新药干扰素α-1b不仅可用于Ⅱ、Ⅲ期高危黑素瘤的辅助治疗，对Ⅳ期黑素瘤也有很好的疗效，不良反应远低于干扰素α-2b。与白色人种不同，亚洲人皮肤黑素瘤以肢端型及黏膜型为主。以干扰素α-1b为基础制定联合治疗策略，探索其与程序性死亡受体-配体1抑制剂、靶向药物或血管生成抑制剂等的联合治疗方案，正在为挽救Ⅳ期黑素瘤患者带来希望。

目的:探讨基于靶向整合素α vβ 3的放射性核素靶向治疗(TRT)联合基于程序性死亡受体蛋白配体1(PD－L1)的免疫治疗的抗肿瘤疗效及其潜在机制。 方法:制备可特异性靶向整合素α vβ 3的分子探针 177Lu－伊文思蓝(EB)－精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸(RGD)，并测定其放射性比活度与放化纯。建立结肠癌MC38荷瘤鼠模型，进行生物分布及microSPECT显像研究。通过监测小鼠肿瘤体积和体质量变化来评估疗效与安全性(各组 n＝9)；采用流式细胞术分析A组(对照组；生理盐水治疗)、B组( 177Lu－EB－RGD单药治疗，18.5 MBq)、C组(PD－L1抗体单药治疗，10 mg/kg)和D组(联合治疗，18.5 MBq 177Lu－EB－RGD与10 mg/kg PD－L1)荷瘤鼠经治疗后肿瘤微环境(PD－L1 ＋免疫细胞、CD8 ＋T细胞和调节性T细胞)的改变(各组 n＝3)。采用重复测量方差分析、两独立样本 t检验分析数据。 结果:177Lu－EB－RGD放射性比活度为(55.85±14.00) GBq/μmol，放化纯大于95%。MicroSPECT显像中， 177Lu－EB－RGD在荷瘤鼠肿瘤中清晰可见，且摄取率高、滞留时间长，注射后24 h肿瘤/肌肉比值达14.87±0.88，而在正常组织摄取及滞留较少；生物分布结果显示，注射后4 h 177Lu－EB－RGD较 177Lu－RGD表现出明显增高的肿瘤摄取[(12.00±1.60)和(3.69±0.37)每克组织百分注射剂量率(%ID/g)； t＝8.63， P<0.01]。在治疗开始后第6天，A～D各组小鼠肿瘤体积差异有统计学意义( F＝7.32， P＝0.03)，在监测时间内，D组平均肿瘤体积最小，治疗效果最好，7/9的荷瘤鼠表现为完全缓解，且未出现肿瘤复发。流式细胞术结果显示，TRT可导致肿瘤微环境中PD－L1表达上调，B组与A组PD－L1 ＋免疫细胞数差异有统计学意义(CD45 ＋/PD－L1: 2.34%与0.95%，CD11b ＋/PD－L1：2.41%与0.66%； t值：11.17和8.70，均 P<0.01)，而免疫治疗及联合治疗使C、D组微环境中的CD8 ＋T细胞浸润较A组急剧增加(2.07%与0.26%，2.71%与0.26%； t值：4.10和6.03，均 P<0.05)。 结论:TRT联合免疫治疗可协同增强抗肿瘤疗效，有望应用于可接受TRT的转移性肿瘤患者的治疗。

目的:观察前列腺癌（PCa）患者CD8 + T细胞中Notch受体的表达，分析Notch信号通路对PCa患者CD8 + T细胞功能的影响。 方法:收集2017年11月至2018年6月在山西省人民医院就诊的PCa患者45例、无菌性前列腺炎患者41例和健康对照者30名。分选外周血CD8 +T细胞，反转录实时定量PCR法检测CD8 + T细胞中Notch1~4 mRNA相对表达量。使用Notch信号通路抑制剂γ-分泌素抑制剂（GSI）刺激CD8 + T细胞，反转录实时定量PCR法检测穿孔素、颗粒酶B和FasL mRNA相对表达量变化，流式细胞术检测抗程序性死亡分子（PD）-1和CTLA-4阳性细胞比例变化。建立CD8 + T细胞与PCa细胞系LAPC4细胞的直接接触和间接接触培养体系，通过检测靶细胞的死亡比例和细胞因子分泌评估抑制Notch信号通路对CD8 +T细胞的杀伤功能的影响。组间比较采用单因素方差分析、LSD- t检验或配对 t检验。 结果:PCa患者CD8 +T细胞中Notch1~4 mRNA相对表达量（5.22±1.04、2.79±0.91、9.74±3.38、1.63±0.82）显著高于健康对照者（0.87±0.17、1.03±0.17、1.24±0.21、1.26±0.08）和无菌性前列腺炎患者（0.87±0.15、1.05±0.14、1.27±0.19、1.26±0.16）（均 P<0.05）。PCa患者CD8 +T细胞存在功能衰竭，主要表现为穿孔素、颗粒酶B和FasL mRNA相对表达量降低（均 P<0.000 1），PD-1：19.3%±5.4%和CTLA-4：11.7%±3.9%阳性细胞比例升高，直接接触共培养体系中PCa患者CD8 +T细胞诱导LAPC4细胞死亡比例下降（28.8%±6.4%比37.2%±2.6%， P=0.015），γ干扰素（IFN）-γ分泌水平降低[（61.7±10.6）ng/L比（88.6±20.2）ng/L， P=0.003 2]。使用GSI抑制Notch信号通路可增强PCa患者CD8 +T细胞中穿孔素、颗粒酶B和FasL mRNA相对表达量（均 P<0.01），PD-1 +CD8 +T细胞和CTLA-4 +CD8 +T细胞的比例降低。抑制Notch信号通路可增强直接接触共培养体系中PCa患者CD8 +T细胞诱导LAPC4细胞死亡比例（34.3%±7.2%， P=0.000 2），IFN-γ分泌水平亦升高[（88.4±33.6）ng/L， P=0.008 3]。 结论:PCa患者Notch受体表达升高诱导CD8 +T细胞功能衰竭。

目的:系统评价程序性细胞死亡1受体（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂的心脏毒性。方法:检索国内外有关数据库（截至2019年3月2日），收集PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合其他方案治疗肿瘤的临床试验，采用国际通用的Cochrane协作网偏倚风险评估工具进行方法学质量评价，采用RevMan 5.3软件进行meta分析，比较PD-1/PD-L1抑制剂（试验组）与安慰剂或其他抗肿瘤药物（对照组）心脏毒性的发生率。结果:共纳入了10项随机对照试验（RCT），9项为PD-1抑制剂单药或联合其他抗肿瘤药物的研究，1项为PD-L1抑制剂单药治疗的研究，共包括5 291例患者，其中试验组3 022例，对照组2 269例患者。质量评价结果显示，10项RCT中4项为高偏倚风险，6项为低偏倚风险。meta分析结果表明，试验组心脏毒性发生率显著高于对照组[1.13%（34/3 022）比0.22%（5/2 269），相对危险度=2.38，95%置信区间：1.19~4.78， P=0.01]，差异有统计学意义。 结论:PD-1/PD-L1抑制剂有导致心脏相关不良事件的风险，临床应用中应警惕。

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是现今肿瘤治疗的一项重要的方法，包括程序性细胞死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）、程序性细胞死亡配体1（programmed cell death protein 1，PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抑制剂，在多种恶性肿瘤中获得了前所未有的益处，但是其不良反应值得关注。这些药物引发的免疫应答增强会导致免疫相关不良事件（mmune-related adverse event，irAEs），对药物使用和患者预后很有影响。其可以发生在全身任何系统，免疫检查点抑制剂相关急性肾损伤（ICI associated acute kidney injury，ICI-AKI）是其中一种。其机制包括对自身抗原的耐受性丧失、药物特异性效应T细胞的再激活以及肾脏特异性自身抗体的产生。最常见的病理表现为急性肾小管间质性肾炎，只有少数ICIs相关性肾小球肾炎病例被报道。ICI-AKI通常对早期应用皮质类固醇治疗反应良好，大多数患者可达到完全或部分缓解。我们对ICI-AKI的流行病学、发病机制、临床表现、诊断方式以及管理策略的相关研究和进展进行综述，特别对其危险因素、ICIs的再启动及预后等方面进行了探讨，有助于采取管理措施来降低ICI-AKI发生，改善肿瘤患者预后。

例1女，63岁，全身皮疹2个月伴瘙痒，表现为红斑基础上水疱大疱。2年前因直肠肛管恶性黑素瘤行肠周淋巴结清扫术，静脉注射特瑞普利单抗预防性治疗1年，停药后2周出现全身皮疹。上肢红斑处皮损直接免疫荧光示，IgG沿基底膜带沉积；血清盐裂间接免疫荧光，IgG沿表皮侧线状沉积。血清酶联免疫吸附试验示，BP180 > 200 U/ml。诊断：大疱性类天疱疮，PD-1抑制剂引起？予口服米诺环素200 mg/d，醋酸泼尼松龙20 mg/d，配合全身外用卤米松乳膏，半个月后水疱结痂，红斑变暗。例2女，全身水疱伴痒3月余，皮疹表现为浮肿性红斑基础上紧张性水疱、大疱、血疱，伴结痂。患者有3年阴道恶性黑素瘤史，为阴道黑素瘤术后Ⅳ期，局部复发，右髂血管淋巴结转移。静脉注射特瑞普利单抗治疗2年后出现全身皮疹。红斑处直接免疫荧光，IgG弱阳性，沿基底膜带线状沉积；血清盐裂间接免疫荧光，IgG沿表皮侧线状沉积。血清BP180 > 200 U/ml。诊断：大疱性类天疱疮，PD-1抑制剂引起？予口服多西环素200 mg/d、醋酸泼尼松龙40 mg/d，2周后水疱完全结痂，红斑变暗。

近年来，程序性死亡蛋白1及其配体（PD-1/PD-L1）通路作为肿瘤治疗的主要研究方向，为部分非小细胞肺癌患者的治疗方式带来了变革。抗PD-L1抑制剂的疗效与肿瘤组织中PD-L1的表达呈正相关。但是，现阶段各种PD-1/PD-L1抑制剂均有不同的PD-L1表达检测技术。因此，如何高效、准确的检测肿瘤组织中PD-L1的表达显得尤为重要。本研究针对非小细胞肺癌组织中PD-L1表达的临床意义、检测方法的研究进展进行综述。

非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗方式多样，除放疗、化疗、靶向治疗外，免疫检查点抑制剂也取得突破性进展，尤其是程序性细胞死亡受体-1(PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂改善了NSCLC患者的生存，部分被美国食品和药物管理局批准为一线用药。目前常用的PD-L1抑制剂有阿特珠单抗、度伐利尤单抗和阿维鲁单抗，联合疗法包括联合化疗、血管内皮生长因子抑制剂、分子靶向治疗和免疫治疗。

目的:探讨程序性细胞死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）在卵巢上皮性癌（卵巢癌）组织中的表达及其意义。方法:选取2002年10月—2013年12月大连医科大学附属第一医院经手术治疗且经病理检查证实为卵巢癌的组织标本180份，包括浆液性癌120份，黏液性癌30份，子宫内膜样癌15份，透明细胞癌15份；从中随机选取50份癌旁的正常卵巢组织标本作为对照。采用免疫组化SP法检测卵巢癌和正常卵巢组织中PD-1及PD-L1的表达，并分析PD-1及PD-L1的表达与卵巢癌患者不同临床病理特征及预后之间的关系。结果:（1）卵巢癌和正常卵巢组织中PD-1及PD-L1的表达：PD-1表达于癌组织内浸润的淋巴细胞中，PD-L1表达于癌细胞的细胞膜；在癌旁的正常卵巢组织中PD-1及PD-L1均呈阴性表达。卵巢癌、正常卵巢组织中PD-1及PD-L1的阳性表达率分别均为18.3%（33/180）、2.0%（1/50），两者比较，差异有统计学意义（ P<0.01）。（2）不同临床病理特征的卵巢癌组织中PD-1及PD-L1的表达：卵巢癌组织中PD-1、PD-L1的阳性表达率，浆液性癌均高于非浆液性癌（包括黏液性癌、子宫内模样癌、透明细胞癌），手术病理分期为Ⅲ、Ⅳ期者高于Ⅰ、Ⅱ期，发病模式为Ⅱ型者高于Ⅰ型，肿瘤累及侧别为双侧卵巢者高于单侧卵巢者，分别比较，差异均有统计学意义（ P<0.05）。（3）不同PD-1、PD-L1表达的卵巢癌患者的生存情况：PD-1阳性、阴性表达患者的中位生存时间分别为35、61个月，PD-L1阳性、阴性表达患者的中位生存时间分别为36、61个月，两者分别比较，差异均有统计学意义（ P<0.05）。 结论:PD-1及PD-L1在卵巢癌组织中的表达均高于癌旁的正常卵巢组织，特别是浆液性癌较为明显；晚期卵巢癌患者PD-1及PD-L1的表达较高，表明PD-1及PD-L1阳性表达是卵巢癌患者预后不良的指标。

肿瘤组织中T细胞表面的程序性细胞死亡1受体（PD-1）和肿瘤细胞分泌的程序性死亡配体1（PD-L1）的过度表达在一定程度上抑制了机体的细胞免疫反应，从而使肿瘤细胞的生长得以逃避免疫系统的监视和清除。PD-1/PD-L1抑制剂就是针对PD-1或PD-L1表达设计的特定蛋白质抗体，可阻止PD-1和肿瘤细胞上PD-L1相互作用，进而部分恢复T细胞功能，增强T细胞杀死肿瘤细胞的作用。然而，在临床应用中，PD-1/PD-L1抑制剂的耐药问题越来越凸显，部分患者的疗效不能持久，甚至无应答。近年来的研究发现，PD-1与PD-L1表达受许多免疫因子调控，PD-L1的转运和降解等过程也会受到糖基化、磷酸化、泛素化等多种因素的影响。对一些可能干预PD-1/PD-L1通路的调控因子的研究将有助于发现新的治疗策略，克服肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂耐药，改善肿瘤免疫治疗效果。