稳态突触可塑性是维持神经系统功能稳定的重要负反馈调节机制，通过调整突触前神经递质释放或干预突触后受体合成发挥作用。一系列研究表明，稳态突触可塑性与各种看似不同的神经和精神疾病之间存在紧密联系，这些疾病包括自闭症谱系障碍、智力障碍、精神分裂症、脆性X综合征等。对稳态突触可塑性在细胞和分子水平上的深入了解可能有助于发现治疗相关疾病的新靶点及方法。本文围绕突触稳态调控系统在神经系统疾病中可能的作用机制综述如下。

脑内星形胶质细胞糖原分解产生的乳酸经过单羧酸转运体被转运到神经元为其提供能量，对神经元兴奋性传递和突触可塑性调节起到重要作用，这一机制被称作星形胶质细胞-神经元-乳酸穿梭机(ANLS)。ANLS异常破坏脑内神经能量调节和稳态功能，与学习记忆、力竭运动、成瘾等行为和多种神经系统疾病有关。本文现重点围绕ANLS在神经退行性疾病、创伤性脑损伤及精神系统疾病中的最新研究进展进行综述，以期为以ANLS为靶点的神经系统疾病研究提供参考。

孤独症谱系障碍是儿童神经精神发育性疾病领域亟需解决的重要疾病，发病率逐年增高，给家庭和社会带来了沉重负担。不同单基因突变模型的功能研究表明稳态突触可塑性受损是导致这些重叠表型的共同机制。视黄酸受体α(retinoic acid receptor α，RARα)通过谷氨酸受体亚基1翻译控制和RARα/ mTOR信号传导途径双向调控神经系统稳态突触可塑性，影响感觉信息整合和情境适应能力，同时通过树突棘生长影响学习记忆功能和神经突触信号网络。这些研究进展提示RARα可能作为调节稳态突触可塑性和改善孤独症谱系障碍症状的潜在药物靶点，有助于临床上对孤独症谱系障碍进行临床分子分型和精准诊治工作。

既往对小胶质细胞的研究主要聚焦于病理状态下小胶质细胞炎症功能的作用.而近年来众多研究发现,正常生理条件下的小胶质细胞对于神经发育及突触的形成和可塑性的调节起重要作用.此外,维持大脑稳态有赖于小胶质细胞对神经发育及突触可塑性的作用,当小胶质细胞功能和数量异常时可表现出行为学的异常.文中对小胶质细胞在生理及病理条件下对神经发育、突触形成和可塑性以及对人体行为的调节等方面的研究进展作一综述.

内侧前额叶皮质(mPFC)参与诸如工作记忆等认知功能.星形胶质细胞大麻素1型受体(CB1R)诱导细胞质内钙离子(Ca2+)浓度变化,对神经元功能产生影响.mPFC的星形胶质细胞也表达腺苷A1和A2A受体(A1 R,A2A R),但目前尚不清楚这些细胞中的CB1R与腺苷受体之间的交流.我们在这里展示,通过CB1R-A2A R或CB1R-A1 R异源二聚体,星形胶质细胞Ca2+信号传递发生了进一步的调节,最终影响mPFC突触可塑性.当A1 R和A2A R被激活时,CB1R介导的Ca2+瞬变出现增加或减少,揭示了腺苷受体可能是星形胶质细胞CB1R的调节器.CB1R的激活导致mPFC的长时程增强(LTP)增强,受A1 R控制,但不受A2A R控制.值得注意的是,在IP3R2KO小鼠中,由于没有显示出星形胶质细胞Ca2+水平升高,CB1R的激活减少了LTP,这种效果不受A1 R或A2A R的调节.本研究表明,CB1R在mPFC LTP上具有稳态作用,受到A1 R的控制,可能是由于这些受体在星形胶质细胞中的交流,最终改变了CB 1R Ca2+信号传递.

慢性环境压力和创伤性社会经历会导致不良行为变化,是主要抑郁症(MDD)和各种焦虑相关精神障碍的危险因素.临床研究和慢性压力的动物模型研究结果显示,症状严重程度与先天免疫反应和情绪调节相关脑区(mPFC:内侧前额叶皮质)中神经炎症细胞因子信号上调有关.尽管越来越多的证据表明神经可塑性受损和突触信号传导缺陷是与应激相关精神障碍的病理生理学的一部分,但小胶质细胞如何调节神经元稳态以应对慢性压力尚未明确.本研究使用反复社交挫败应激(RSDS)小鼠模型证明小胶质细胞诱导的炎症反应可以调节与心理社会压力相关的神经元可塑性.具体来说,我们发现慢性压力会迅速激活并增殖mPFC中的小胶质细胞以及巨噬细胞浸润,并且这些过程与神经元激活的空间位置相关.此外,我们研究还发现小胶质细胞炎症反应与对慢性压力的敏感性或抗性之间存在显著关联;暴露于慢性压力会加剧突触成分的吞噬作用和神经元可塑性的缺陷.通过使用2种不同的CSF1R抑制剂(脑渗透性的PLX5622和非渗透性的PLX73086),我们证实了小胶质细胞(其次为巨噬细胞)在催化mPFC中与心理社会压力相关的病理表现以及在与抑郁症相关的常见行为缺陷方面的关键作用.

阿尔茨海默病(AD)是一种以认知功能障碍为主要特征的神经退行性疾病,其病因和发病机制目前尚未明晰.脑葡萄糖低代谢被认为是阿尔茨海默病临床前阶段的一个突出异常,而糖酵解作为葡萄糖分解的细胞质途径,对大脑中包括能量产生、突触传递和氧化还原稳态等的多种神经活动至关重要,可能在AD的发展中起关键作用.在临床前和临床AD患者中,糖酵解通量的降低与淀粉样蛋白和Tau蛋白病理的严重程度相关.研究表明,糖酵解能够调控Aβ神经毒性、氧化应激、神经炎症、突触可塑性和AD中常见的毒性聚集体等多方面.同时,神经元糖酵解受到ApoE亚型的显著影响,糖酵解稳定性可能是使携带ApoE2的大脑更能抵抗AD风险的主要机制.此外,随AD进程,外周糖酵解也会发生变化,这让人们看到了从易获取的细胞中开发神经退行性疾病生物标志物的发展潜力.因此,靶向糖酵解为AD的预防、诊断和治疗提供新思路.

外泌体是一类内吞起源的细胞外囊泡,其携带源细胞的mRNA、非编码RNA、蛋白质、脂质、DNA和其他生物活性物质,并在许多生理过程中发挥作用.在大脑中,外泌体参与突触可塑性、神经元应激反应、细胞间通信和神经发生等过程.外泌体可以穿过血-脑脊液屏障,且含量随其分泌和受体细胞的不同而变化,可以作为神经功能障碍的生物标志物.中枢神经系统的细胞间通讯在大脑生长、发育和内稳态的维持方面发挥重要作用,研究神经源性外泌体可以为疾病诊断和治疗干预提供信息.本文综述神经源性外泌体在中枢神经系统中的作用以及在精神障碍的病理生理学机制.

童年期创伤是引发与压力有关的精神病的最重要风险因素之一,例如创伤后压力障碍或抑郁.尽管已证实星形胶质细胞在调节递质释放和突触可塑性中发挥作用,然而目前尚不清楚星形胶质递质代谢在这种应激诱导的精神病理学中所起的作用.在啮齿动物,可以通过青少年应激暴露来模拟童年逆境,从而导致焦虑加剧以及成年后应对压力的能力下降.我们描述了这种幼年应激大鼠,无论成年期是否有其他应激,都会导致腹侧CA1(vCA1)Schaffer侧支的突触效力降低,而高频刺激后突触传递的长时程增强(LTP)增加.我们通过阻断星形胶质谷氨酸降解酶谷氨酰胺合成酶(GS)测试谷氨酸-谷氨酰胺循环是否引起青少年应激后可塑性的持久变化.用蛋氨酸亚砜亚胺对正常大鼠的切片中GS的药理抑制的确模仿青少年应激对vCA1-LTP的影响,而提供谷氨酰胺足以使LTP正常化.评估在青少年、成年期或青少年/成年联合应激后, vCA1辐射层中的稳态mRNA水平揭示了GS、星形细胞谷氨酸和谷氨酰胺转运蛋白表达的明显变化.尽管青少年应激后GS mRNA表达水平持续降低,但GS蛋白水平保持稳定.本研究结果表明,星形胶质细胞和谷氨酸-谷氨酰胺循环在介导青少年应激对vCA1(与焦虑和情绪记忆处理有关的区域)的可塑性的长期影响中起关键作用.

目的 探索佛手散(当归、川芎组成)治疗血管性痴呆(Vascular dementia,VaD)的药效物质基础及其作用机制.方法 采用网络药理学策略与方法 ,首先构建佛手散化学成分数据库,经ADME筛选潜在的活性成分再应用计算机模型进行靶标预测,对预测的靶标进行基因本体论以及多层次数据整合网络分析,从而全面深入地揭示佛手散治疗VaD的作用机制.结果 共收集了佛手散的296个化学成分,经过ADME筛选获得56个活性化合物.经靶标预测,得到222个蛋白靶标,基因本体论可知预测靶点主要在质膜、内质网等部位发挥氧化还原酶活性、催化活性等为代表的分子功能,从而参与能量代谢等生物过程.网络整合分析可知,佛手散主要作用于3个VaD相关的病理模块:突触可塑性调节模块、钙稳态调节模块以及G蛋白偶联受体模块.结论 系统药理学方法 可高效、全面地探索佛手散治疗血管性痴呆的作用机制.