铁死亡是近几年发现的一种新的可调控的细胞死亡方式，核心是依赖于铁离子的脂质过氧化物堆积，最初的机制主要集中在溶质载体家族7成员11(SLC7A11)-谷胱甘肽(GSH)-谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)途径，但后续研究发现，细胞内还存在不依赖于GPX4的途径。同时铁死亡是一种广泛存在的细胞死亡方式，涉及氧化还原平衡、脂质代谢、铁稳态以及能量代谢，与肿瘤、缺血再灌注损伤、神经退行性变等多种疾病相关。最新又有研究表明铁死亡参与了血管内皮损伤，血管内皮对于血管稳态具有重要保护作用，是动脉粥样硬化等疾病最先受累的部位，因此铁死亡有望成为保护内皮和治疗动脉粥样硬化的新靶点。这是一个十分新颖的研究方向，相关机制研究仍在不断更新和完善，本文希望通过总结铁死亡的机制进展及其在血管内皮损伤中的作用，为今后的基础研究和临床转化奠定基础。

铁死亡是一种与细胞凋亡、自噬及坏死不同的新型细胞死亡方式。线粒体作为细胞内能量代谢的主要细胞器，参与铁稳态的调节，在神经退行性疾病铁死亡的发病机制中起着关键作用。本文总结了在铁死亡发生机制中线粒体所发挥的作用，尤其是小胶质细胞和星形胶质细胞中线粒体铁死亡机制，并探讨了中枢神经系统退行性疾病与线粒体铁死亡之间的关系，为疾病提供切实可行的治疗策略。

铁死亡是近年来新发现的一种铁依赖性细胞内程序性死亡，主要通过活性氧水平升高，影响铁代谢及脂质氧化物代谢稳态实现。研究证实诱导铁死亡可有效抑制胰腺癌细胞的生长增殖，并增加其对化疗药物及免疫药物的敏感性。本文主要围绕铁死亡的机制及其在胰腺癌中的调节效应等问题进行综述，探讨其在胰腺癌发生发展过程中的作用，为胰腺癌的防治提供新视角。

铁是生命不可缺少的元素，参与各种重要的生理活动。由于铁的潜在毒性，人体具有严格的铁代谢调节机制来维持体内铁稳态。铁代谢失调及过量铁积累与白血病的发生、发展密切相关。由于铁的促氧化性质及其对DNA的破坏作用，过量的铁会促进白血病的发展，而且白血病细胞比正常细胞需要获得更多的铁来维持快速生长和增殖，即"铁成瘾"。铁螯合剂可清除白血病细胞内的铁，诱导白血病细胞分化和凋亡。然而"铁成瘾"使得白血病细胞更易受铁过载影响，对一种铁离子介导的细胞死亡形式——铁死亡更加敏感。根据白血病细胞和正常细胞对铁的不同需求，通过铁过载来选择性杀死白血病细胞的方法有望成为白血病治疗的新策略，文章就靶向铁稳态治疗白血病的策略进行综述。

铁死亡是近年来发现的一种不同于细胞凋亡、自噬与坏死的一种铁依赖性细胞死亡方式。铁死亡主要由于细胞内脂质过氧化物的积聚导致细胞损伤。最近的研究结果显示铁死亡与肌肉消耗性疾病的发生发展密切相关。本文概述了铁死亡的发现与机制以及铁死亡与不同肌肉消耗性疾病之间的关系，为临床上肌肉消耗性疾病的治疗提供新的思路与方向。

铜是生命体重要的微量元素之一,铜缺乏和铜过载均会对细胞造成损害,因此,细胞内的铜含量维持在一个合理的范围内十分重要.铜死亡是被确立的一种新型独立的程序性细胞死亡方式,主要是线粒体功能受损,细胞中铜过载会导致三羧酸循环中的酯酰化蛋白异常寡聚,铁-硫簇蛋白丢失,造成蛋白毒性应激反应,从而破坏细胞内稳态引发铜死亡.肝细胞癌(HCC)中的铜浓度高于正常是铜死亡发生的条件之一.铜死亡在HCC发生发展中至关重要,对促进血管生成、免疫逃逸、调节经典信号通路以及诱导其他细胞死亡方式等方面发挥了重要作用.铜死亡影响细胞稳态、参与调节多种生物学过程;在HCC免疫微环境中,生物信息学分析揭示了铜死亡与CD8+T细胞、滤泡树突细胞、T辅助细胞等免疫细胞浸润具有相关性,其分子调控机制在克服靶向药物的耐药性中具有潜力,包括抗PD-L1的免疫逃逸、抗索拉非尼耐药性等.铜离子载体双硫仑可激活其他细胞死亡程序,增强了 HCC治疗的敏感性及克服耐药性,铜纳米颗粒联合铜离子载体的抗肿瘤策略具有发展前景.基于铜死亡相关基因建立HCC预后模型存在优势,但仍需要进一步的机制研究和临床验证.综上,笔者就铜死亡在HCC发病机制中的重点进展和关注点进行总结和论述,以期为相关研究提供参考.

背景:近年来,随着对细胞程序性死亡的深入研究,阿尔茨海默病损伤涉及的新型程序性死亡模型(线粒体自噬、铁死亡、铜死亡及双硫死亡)正逐渐兴起并且未来具有较大研究空间.目的:对新型程序性细胞死亡模式(线粒体自噬、铁死亡、铜死亡和双硫死亡)的分子机制、新型细胞死亡模式的串扰机制、临床转化等在阿尔茨海默病的研究进展进行综述,为探索新型细胞死亡模式在阿尔茨海默病中的作用机制和药物靶点提供新视角.方法:由第一作者应用计算机检索1991-2024年中国知网和PubMed数据库收录的文献,最终纳入101篇文章进行综述分析.结果与结论:①细胞程序性死亡作为维持细胞正常更新和内环境稳态的必要调节途径,其中线粒体自噬、铁死亡、铜死亡和双硫死亡等新型细胞程序性死亡是目前生命科学的热门研究领域.②线粒体自噬能够清除阿尔茨海默病神经元中受损线粒体,降低细胞内活性氧,恢复阿尔茨海默病中神经元细胞的能量代谢和信号转导,在调控神经元健康和功能中起着至关重要的作用.③铁死亡在阿尔茨海默病中的研究备受关注,能够通过胱氨酸/谷氨酸、铁代谢及多不饱和脂肪酸等多种途径调控阿尔茨海默病,从而影响Aβ沉积及Tau蛋白磷酸化,近期研究显示天然多酚、酸枣仁汤、茯苓酸和维生素E等可在阿尔茨海默病中抑制铁死亡.④铜死亡是涉及铜的依赖、脂酰化蛋白的积累以及铁硫簇蛋白减少的一种新型独特细胞死亡形式,其过量铜暴露可能会直接与Aβ斑块和淀粉样蛋白前体蛋白相互作用,加重阿尔茨海默病的认知障碍,目前铜死亡研究领域正兴起,作用机制尚未完全阐明.⑤双硫死亡作为一种新兴细胞程序死亡形式,由胱氨酸过量积累以及葡萄糖饥饿引起二硫化物应激,导致对与阿尔茨海默病有关的肌动蛋白骨架受损.⑥各类细胞程序性死亡模式在阿尔茨海默病发病机制中存在串联机制,形成了以自噬为核心的各类程序性死亡的相互作用网络,为多层次、多靶点调控阿尔茨海默病提供了巨大潜力,"自噬-坏死性凋亡-焦亡/铁死亡"之间的串扰网络机制共同调控阿尔茨海默病.⑦铜死亡和双硫死亡作为一种新的程序性死亡方式,目前在阿尔茨海默病中报导不够深入,未来仍然需要进一步的研究及持续关注.⑧由于线粒体自噬、铁死亡、铜死亡和双硫死亡大多数研究都基于基础实验或生物信息学分析,缺乏大规模及长期的临床研究验证,未来需进一步深入探讨,以期为治疗阿尔茨海默病提供新思路和有效策略.

目的 探讨吸嗅冰菖散通过调节Nrf2/HO-1 信号通路来改善阿尔茨海默病(AD)小鼠的铁死亡和认知功能障碍.方法 30 只APP/PS1 小鼠随机分为模型组(APP/PS1 组)、冰菖散低剂量组(BCS-L组)和冰菖散高剂量组(BCS-H组),10 只同窝阴性小鼠作为空白组(WT组).WT组和APP/PS1 组进行纯水雾化给药处理;BCS-L组和BCS-H组每日雾化给药 0.5、1 μL冰菖散吸嗅剂,每日 10 min,持续 2 周.给药 2 周后进行水迷宫实验来判断各组小鼠空间认知能力,水迷宫实验后处死小鼠,取大脑组织进行Aβ1-42 免疫荧光和磷酸化Tau蛋白(P-tau)免疫组化及尼氏染色;提取海马组织进行 Western blot、qPCR检测Keap1、Nrf2、HO-1、GPX4、SCL7A11、TFRC、DMT1、FTL、FTH1 的蛋白和mRNA表达水平;提取大脑组织进行GSH试剂盒检测.结果 BCS各组逃避潜伏期缩短,平台所在象限活动时间和穿越平台次数增加.相对于APP/PS1 组,BCS各组小鼠的海马CA1 区和皮层中的Aβ1-42 和P-tau表达水平显著降低(P<0.05,P<0.01).尼氏染色显示,BCS各组神经元排列较为紧密,有较多尼氏体.在海马组织中,相比于未处理的APP/PS1 小鼠,BCS各组在Nrf2、HO-1、SLC7A11、GPX4、FTL的蛋白和mRNA表达水平上均有显著提升(P<0.05,P<0.01),BCS-L组FTH1 的蛋白和mRNA水平有提升,但无显著意义,同时TFRC、DMT1、Keap1 的表达水平显著下调(P<0.05,P<0.01).此外,BCS各组能有效恢复其大脑中GSH的含量(P<0.05,P<0.01).结论 吸嗅BCS可以改善APP/PS1 小鼠认知功能障碍.BCS可以激活Nrf2/HO-1 通路,增加GPX4 的表达,并通过抑制Keap1 来增强Nrf2 的转录活性,从而提高SLC7A11 的表达并恢复GSH的含量,有效对抗铁死亡.同时,冰菖散还能有效抑制TFRC和DMT1,上调FTL和FTH1 的表达,进而维持细胞内铁的稳态平衡,有助于减轻铁死亡对APP/PS1 小鼠的影响,可改善AD小鼠的认知功能.

铁蛋白是普遍存在于各类有核生物、参与机体铁离子稳态调控的一类蛋白质,它可以自组装形成14 nm左右的中空笼状颗粒,常被作为药物和疫苗的递送载体.支原体铁蛋白的晶体结构显示,铁氧化活性中心和铁离子通道与其他物种存在结构上的差异.目前螺原体铁蛋白还未有相关研究.本研究发现,螺原体铁蛋白与包含支原体在内的其他物种铁蛋白均具有较低的同源性.利用大肠杆菌表达中华绒螯蟹螺原体铁蛋白(SeFer),经异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(IPTG)诱导后,蛋白能以可溶的形式表达于大肠杆菌细胞内.分别通过二乙氨基乙基(DEAE)弱阴离子交换层析、分子筛层析,获得高纯度的SeFer.在4℃和18℃,用坐滴气相扩散法对SeFer进行晶体筛选,该蛋白在多种条件下能生长晶体,通过同步辐射光源衍射,其晶体最好衍射至2.90 ?,属于I432空间群,收集的数据可用于后继结构解析.非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳(Native-PAGE)、动态光散射(DLS)以及SeFer分子筛出峰位置显示,经大肠杆菌重组表达的SeFer相对分子质量为400 kD左右,粒径大小为15 nm左右,与理论值接近.利用Alphafold 2对SeFer进行结构预测,发现其具有与其他铁蛋白类似的二十面体球状结构,但是其铁氧化活性中心与支原体铁蛋白保守位点存在差异.本结果不仅为研究SeFer的晶体结构提供了基础,也为疫苗载体提供了新的候选.

癌干细胞(cancer stem cell,CSC)是结直肠癌发生、发展、转移和复发过程中的"种子"细胞,靶向杀伤CSC为抗结直肠癌治疗提供了新靶标.铁死亡是由于细胞内Fe2+异常积累,导致胞内产生大量活性氧(reactive oxygen species,ROS)和脂质过氧化物,进而引起细胞死亡的铁依赖细胞死亡方式.研究表明CSC较非癌干细胞更富集铁离子,这为靶向诱导CSC铁死亡抗结直肠癌提供了崭新视角.该文简述诱导CSC铁死亡抗结直肠癌的研究进展,如靶向调节CSC中SLC7A11表达、螯合CSC溶酶体中的铁、靶向CSC表型可塑性、逆转CSC铁稳态和靶向CSC脂滴代谢等策略,为抗肿瘤治疗提供新思路.