-
α-硫辛酸通过抑制JAK2/STAT3恢复GPX4改善侧脑室注射链脲菌素诱导的大鼠空间学习记忆障碍
编辑人员丨1天前
目的:观察α-硫辛酸(ALA)对侧脑室注射(intracerebroventricular injection, icv)链脲菌素(streptozotocin, STZ)致大鼠学习记忆障碍的影响并探讨作用机制。方法:45只雄性SD大鼠被随机分为3组,即对照组、icv-STZ组和icv-STZ+ALA组,每组15只。STZ通过大鼠侧脑室脑立体定位注射,ALA干预用灌胃法,对照组采用侧脑室注射人工脑脊液及生理盐水灌胃,灌胃4周后用Morris水迷宫检测大鼠的空间学习记忆能力。同时,用免疫组化方法检测小胶质细胞与星形胶质细胞数量,电子显微镜检测线粒体完整性,蛋白免疫印迹检测炎症因子、磷酸化Tau蛋白、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)的表达或活性水平。结果:行为学检测结果显示,侧脑室注射STZ 4周后大鼠空间学习记忆能力显著下降,ALA干预可显著改善大鼠的空间学习记忆能力。多层面分子水平检测结果显示,STZ组大鼠海马组织铁离子水平显著升高,同时伴有脂质过氧化、线粒体完整性显著破坏、氧化还原系统失衡、胶质细胞数目增加、磷酸化的Tau蛋白水平显著升高、MAPK与GSK-3β通路激活。进一步检测发现,STZ激活Janus激酶2/信号转导与转录激活子3(JAK2/STAT3)通路,并转录抑制过氧化物酶GPX4表达。抑制STAT3活性则可阻断STZ诱导GPX4下调与Tau蛋白过度磷酸化。结论:ALA通过抑制JAK2/STAT3通路,恢复GPX4蛋白水平,从而螯合铁离子、改善线粒体功能与脂质过氧化,平衡机体的氧化还原系统,降低Tau蛋白过度磷酸化,改善STZ诱导的大鼠空间学习记忆障碍。
...不再出现此类内容
编辑人员丨1天前
-
重型β地中海贫血眼底变化的研究进展
编辑人员丨1天前
β地中海贫血是由于β珠蛋白基因缺陷导致的遗传性溶血性疾病,其中输血依赖型β地中海贫血患者需要长期输血才能存活,其疾病本身及长期输血会出现一系列的全身及眼部并发症,眼底可因长期贫血、铁螯合剂副作用出现视网膜血流密度下降、视网膜厚度变薄、弹性假黄瘤综合征等。目前国内外对于地中海贫血患者的眼部改变的相关报道较少,认知相对匮乏,因此眼科医师需要提高警惕,应深入探究对因、对症治疗,结合个体疾病特征,为临床治疗提供更科学、更精确的方案。
...不再出现此类内容
编辑人员丨1天前
-
铁死亡在白血病中的研究新进展
编辑人员丨1天前
铁是人体必需的微量元素,其代谢异常与疾病发生、发展密切相关。白血病是一类造血干细胞克隆性增殖异常的异质性血液肿瘤。由于白血病细胞具有"铁成瘾"特性,利用铁螯合剂的白血病治疗策略被提出。然而近年相关研究发现,铁的调控作用具有双面性,铁过载通过多种作用机制诱导肿瘤细胞死亡,如铁死亡,其可在血液肿瘤中发挥重要的抗肿瘤作用。笔者拟就铁螯合及铁过载诱导铁死亡对白血病的作用、机制、治疗及预后等方面的最新研究进展进行阐述,探讨从铁螯合转变到铁死亡在白血病治疗应用方面的变化。
...不再出现此类内容
编辑人员丨1天前
-
铁死亡在心血管疾病中的作用
编辑人员丨1天前
铁死亡是近年来发现的不同于细胞凋亡、坏死和自噬的一种新的细胞死亡形式。细胞内依赖谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶的抗氧化防御系统失活以及有毒脂质氢过氧化物过量蓄积是诱发铁死亡的主要病理生理变化。此外,有毒脂质氢过氧化物的生成大多依赖于二价铁,且特异性铁螯合剂可抑制铁离子紊乱介导的铁死亡。近年来研究发现铁死亡与心血管疾病密切相关,该文概述了铁死亡机制以及铁死亡在心肌梗死、缺血再灌注损伤、慢性心力衰竭、心脏移植、血管疾病和抗肿瘤药物导致的心肌细胞损伤中的作用,为未来临床心血管疾病的治疗提供了新的方向。
...不再出现此类内容
编辑人员丨1天前
-
靶向铁稳态治疗白血病的策略转变:从铁螯合到铁过载诱导铁死亡
编辑人员丨1天前
铁是生命不可缺少的元素,参与各种重要的生理活动。由于铁的潜在毒性,人体具有严格的铁代谢调节机制来维持体内铁稳态。铁代谢失调及过量铁积累与白血病的发生、发展密切相关。由于铁的促氧化性质及其对DNA的破坏作用,过量的铁会促进白血病的发展,而且白血病细胞比正常细胞需要获得更多的铁来维持快速生长和增殖,即"铁成瘾"。铁螯合剂可清除白血病细胞内的铁,诱导白血病细胞分化和凋亡。然而"铁成瘾"使得白血病细胞更易受铁过载影响,对一种铁离子介导的细胞死亡形式——铁死亡更加敏感。根据白血病细胞和正常细胞对铁的不同需求,通过铁过载来选择性杀死白血病细胞的方法有望成为白血病治疗的新策略,文章就靶向铁稳态治疗白血病的策略进行综述。
...不再出现此类内容
编辑人员丨1天前
-
Nrf2/GPX4介导的铁死亡在脓毒症肠道损伤中的作用
编辑人员丨1天前
目的:探讨脓毒症肠道损伤中是否存在铁死亡,并通过核因子E2相关因子2/谷胱甘肽过氧化物酶4(Nrf2/GPX4)通路的激发和抑制来验证脓毒症肠道损伤中的铁死亡与肠道炎症、屏障功能的关联作用。方法:将48只体质量220~250 g的SPF级雄性SD大鼠按随机数字表法分为假手术组(Sham组)、脓毒症组(CLP组)、脓毒症+铁螯合剂去铁胺(DFO)组(CLP+DFO组)、脓毒症+铁死亡诱导剂Erastin组(CLP+Erastin组),每组12只。采用盲肠结扎穿孔术(CLP)制备脓毒症模型;Sham组仅行开关腹操作。CLP+DFO组在制模完成后皮下注射DFO 20 mg/kg;CLP+Erastin组则腹腔注射Erastin 20 mg/kg。各组均于术后皮下注射50 mg/kg生理盐水进行液体复苏,观察大鼠术后24 h存活状况。制模后24 h,各组取6只大鼠,先活体取小肠组织用于透射电镜下观察平滑肌细胞中线粒体形态及活性氧(ROS)测定,之后行腹主动脉取血并处死;剩余6只大鼠先完成腹主动脉取血再处死,取小肠组织,分别用蛋白质免疫印迹试验(Western blotting)检测肠道损伤指标紧密连接蛋白-1(Claudin-1)和铁死亡相关蛋白GPX4、Nrf2的表达;采用苏木素-伊红(HE)染色观察小肠组织病理学改变并完成Chiu评分;采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL-1β、IL-6)水平;并测定血清铁离子(Fe 3+)、丙二醛(MDA)、D-乳酸脱氢酶(D-LDH)含量。 结果:①与Sham组相比,CLP组和CLP+Erastin组大鼠术后24 h存活率明显下降(66.7%、50.0%比100%,均 P<0.05),而CLP+DFO组差异无统计学意义(83.3%比100%, P=0.25)。② Western blotting结果显示,与Sham组相比,CLP组、CLP+DFO组、CLP+Erastin组小肠组织GPX4、Claudin-1表达明显下降,Nrf2表达明显升高(GPX4/β-actin:0.56±0.02、1.03±0.01、0.32±0.01比1.57±0.01,Claudin-1/β-actin:0.60±0.04、0.96±0.07、0.41±0.01比1.40±0.01,Nrf2/β-actin:0.88±0.02、0.72±0.01、1.14±0.01比0.43±0.02,均 P<0.05)。与CLP组相比,CLP+DFO组GPX4、Claudin-1表达明显升高,Nrf2表达明显降低;而CLP+Erastin组GPX4、Claudin-1表达进一步降低,Nrf2表达进一步升高(均 P<0.05)。③光镜下观察,与Sham组相比,CLP组、CLP+DFO组、CLP+Erastin组小肠黏膜及黏膜下组织结构紊乱、炎症细胞浸润明显、腺体及绒毛结构被破坏,Chiu评分明显升高(分:3.25±0.46、2.00±0.82、4.50±0.55比1.25±0.45,均 P<0.05)。④透射电镜下观察,与Sham组相比,其余3组小肠平滑肌细胞中线粒体均出现了不同程度的体积减小、膜密度增加、嵴减少或消失,其中CLP+Erastin组最为明显,而CLP+DFO组线粒体形态仅轻微改变。⑤与Sham组相比,CLP组、CLP+DFO组、CLP+Erastin组血清TNF-α、IL-1β、IL-6、MDA、D-LDH和小肠组织ROS含量均明显升高,血清Fe 3+含量明显降低〔TNF-α(ng/L):21.49±1.41、17.24±1.00、28.66±2.72比14.17±1.24,IL-1β(ng/L):108.40±3.09、43.19±8.75、145.70±11.00比24.50±5.55,IL-6(ng/L):112.50±9.76、45.90±6.52、151.80±9.38比12.89±6.11,MDA(μmol/L):5.61±0.49、3.89±0.28、8.56±1.17比1.86±0.41,D-LDH(kU/L):39.39±3.22、25.38±2.34、53.29±10.53比10.79±0.52,ROS(荧光强度):90 712±6 436、73 278±4 775、110 913±9 287比54 318±2 226,Fe 3+(μmol/L):22.19±1.34、34.05±1.94、12.99±1.08比51.74±11.07,均 P<0.05〕。与CLP组相比,CLP+Erastin组TNF-α、IL-1β、IL-6、MDA、D-LDH、ROS水平进一步升高,Fe 3+含量进一步降低;而CLP+DFO组则相反(均 P<0.05)。 结论:脓毒症大鼠肠道损伤中存在铁死亡,通过Nrf2/GPX4通路激发或抑制铁死亡可实现对机体炎症状态及肠道机械屏障的有效干预。
...不再出现此类内容
编辑人员丨1天前
-
中枢神经系统表面铁沉积症四例临床及影像学特征分析
编辑人员丨1天前
目的:总结我国中枢神经系统表面铁沉积症(superficial siderosis of central nervous system,SSCNS)患者的临床、影像学特征和治疗情况。方法:回顾性收集于2015—2019年就诊于山东大学齐鲁医院的4例经磁共振成像(MRI)和磁敏感加权成像(SWI)确诊的SSCNS患者,总结其临床资料,分析其病因及影像学特点等。结果:4例患者均为男性,平均年龄60.5岁。临床症状主要包括头痛、听力下降和小脑性共济失调。颅脑MRI及SWI所显示的含铁血黄素沉积部位主要包括小脑、脑干、颞叶、额叶、脊髓,显示为线条状短T 2信号,SWI低信号。4例患者均发现可能的出血部位,其中1例有颅脑外伤出血史,1例有脊髓髓外硬膜下海绵状血管瘤,1例脑转移瘤,1例颅内动脉瘤。对患者进行为期6个月至4年的随访,仅1例行手术治疗者头痛症状好转,余3例对症治疗者症状均进展。 结论:SSCNS主要表现为听力下降、进行性小脑共济失调和脊髓病变,诊断主要依靠影像学检查,磁共振T 2WI及SWI神经系统表面线性低信号是诊断的主要依据。该病目前以手术治疗出血原发病及铁螯合剂等药物治疗为主。
...不再出现此类内容
编辑人员丨1天前
-
激动线粒体ALDH2抑制脓毒症小鼠肝损伤铁死亡机制的研究
编辑人员丨1天前
目的:观察盲肠结扎穿孔术(CLP)诱导的脓毒症小鼠肝损伤时不同途径铁死亡的发生,探讨线粒体乙醛脱氢酶2(ALDH2)是否通过抑制铁死亡减轻脓毒症肝损伤。方法:选取60只8周龄雄性C57BL/6J小鼠,按随机数字表法分为假手术(Sham)组、CLP组、铁死亡抑制剂铁抑素-1(Fer-1)组、ALDH2特异性激动剂Alda-1组、铁螯合剂右雷佐生(DXZ)组、二甲基亚砜(DMSO)组,每组10只。采用CLP法建立小鼠脓毒症肝损伤模型;Sham组仅开腹不结扎和穿刺盲肠。DMSO组、Fer-1组、DXZ组和Alda-1组分别于CLP术前1 h腹腔注射10 mL/kg 5% DMSO、5 mg/kg Fer-1、50 mg/kg DXZ和10 mg/kg Alda-1。术后24 h,麻醉小鼠取眼球血及肝组织。苏木素-伊红(HE)染色,镜下观察肝脏结构和炎症浸润情况;检测各组血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)水平及肝组织丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、活性氧(ROS)水平;蛋白质免疫印迹试验(Western blotting)检测肝组织ALDH2、铁死亡相关蛋白谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、铁死亡抑制蛋白1(FSP1)和转铁蛋白受体1(TFR1)的蛋白表达。结果:与Sham组相比,CLP组小鼠术后24 h肝脏可见不同程度淤血、肝细胞排列紊乱及炎症细胞浸润;与CLP组相比,Fer-1组、DXZ组和Alda-1组小鼠肝脏形态学有改善,损伤减轻,炎症细胞浸润减少。与Sham组相比,CLP组血清ALT、AST水平及肝组织MDA、ROS含量和TFR1蛋白表达显著升高,肝组织SOD活性及ALDH2、GPX4和FSP1蛋白表达显著降低。与CLP组相比,Fer-1组、DXZ组和Alda-1组血清ALT、AST水平显著降低〔ALT(U/L):45.76±10.81、37.30±2.98、36.40±12.75比73.06±12.20,AST(U/L):61.57±2.69、52.41±6.92、56.05±8.29比81.59±5.46,均 P<0.05〕,肝组织MDA、ROS含量及TFR1蛋白表达显著降低〔MDA(μmol/L):0.60±0.10、0.57±0.18、0.83±0.39比1.61±0.30,ROS(荧光强度):270.34±9.64、276.02±62.33、262.05±18.55比455.38±36.07,TFR1/GAPDH:0.90±0.04、1.01±0.09、0.55±0.08比1.18±0.06,均 P<0.05〕,肝组织SOD活性及ALDH2、GPX4、FSP1蛋白表达显著升高〔SOD(kU/g):88.77±8.20、88.37±4.47、93.43±7.24比50.27±3.57,ALDH2/GAPDH:1.10±0.15、1.02±0.07、1.14±0.07比0.70±0.04,GPX4/GAPDH:1.02±0.12、0.99±0.08、1.05±0.19比0.71±0.10,FSP1/GAPDH:1.06±0.24、1.02±0.08、0.93±0.09比0.66±0.03,均 P<0.05〕。DMSO组各指标与CLP组差异无统计学意义。 结论:GPX4和FSP1介导的铁死亡均参与脓毒症小鼠肝损伤,激动ALDH2、抑制铁死亡可减轻肝损伤,ALDH2可能通过调控GPX4和FSP1介导的铁死亡发挥保护作用。
...不再出现此类内容
编辑人员丨1天前
-
双硫仑联合二价铜离子诱导铜死亡抑制肝癌细胞Hep3B增殖、迁移和侵袭
编辑人员丨1周前
目的 探讨双硫仑(disulfiram,DSF)联合二价铜离子(Cu2+)对肝癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响及其作用机制.方法 体外培养肝癌Hep3B细胞,分别采用DSF(30 nmol/L)溶液、Cu2+(1 μmol/L)溶液和铜螯合剂四硫代钼酸铵(ammonium tetrathiomolybdate Ⅵ,ATTM)(30 nmol/L)溶液单独或联合干预,以二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide,DMSO)(30 nmol/L)作用的细胞为对照组.分别采用CCK-8实验、划痕实验和Transwell小室实验检测细胞的增殖能力、迁移能力和侵袭能力;采用免疫荧光实验检测细胞中铜死亡相关蛋白二氢硫辛酰胺-S-乙酰转移酶(dihydrolipoamide S-acetyltransferase,DLAT)和铁氧还蛋白1(ferredoxin 1,FDX1)的表达.结果 与对照组相比,DSF、Cu2+单独或联合干预后Hep3B细胞的增殖、迁移和侵袭能力均下降(均P<0.05),其中DSF+Cu2+联合干预的细胞增殖、迁移和侵袭能力下降更加显著(均P<0.0001).在DSF联合Cu2+的基础上加入ATTM后逆转了 DSF联合Cu2+对Hep3B细胞增殖、迁移和侵袭的抑制作用,其增殖、迁移以及侵袭能力较DSF+Cu2+组增强(均P<0.05).与对照组相比,DSF、Cu2+单独干预后铜死亡相关蛋白DLAT和FDX1的荧光强度改变并不明显,但Cu2+联合DSF后DLAT蛋白的荧光强度增加而FDX1蛋白的荧光强度减弱,加入ATTM后则逆转了 DLAT和FDX1蛋白的表达趋势.结论 DSF联合Cu2+能抑制肝癌细胞Hep3B增殖、迁移和侵袭能力,其作用机制可能是通过诱导铜死亡的发生实现.
...不再出现此类内容
编辑人员丨1周前
-
丁酸钠可通过诱导铁自噬发挥抗结直肠癌作用
编辑人员丨1个月前
目的 探讨丁酸钠(sodium butyrate,NaB)是否可通过诱导铁自噬发挥其抗结直肠癌作用.方法 以MTT、平板克隆和PI染色观察NaB对结直肠癌HCT-116 细胞增殖和死亡的影响;自噬检测试剂盒(MDC法)、亚铁离子荧光探针FerroOrange、Western blot检测p62、LC3、FTH1、NCOA4 表达探究NaB是否诱导结直肠癌HCT-116 细胞发生铁自噬.结果 MTT和平板克隆实验结果显示,2 mmol/L NaB即可显著抑制HCT-116 细胞活力(P<0.001)和克隆球形成(P<0.01);PI染色结果显示,NaB可使死亡细胞数量增加;铁离子螯合剂去铁胺(DFO)可逆转NaB对HCT-116细胞增殖活性的抑制和促死亡作用(P<0.05);自噬抑制剂氯喹(CQ)可进一步增强NaB对HCT-116 细胞增殖活性的抑制作用(P<0.001);MDC法和FerroOrange检测结果显示,NaB可增加HCT-116 细胞自噬体形成和细胞内Fe2+水平(P<0.001),DFO和CQ均可逆转NaB对HCT-116 细胞内Fe2+水平的上调作用(P<0.05);Western blot结果显示,NaB可下调HCT-116 细胞p62、FTH1 蛋白表达水平(P<0.001),上调LC3-II、NCOA4 蛋白表达水平(P<0.001,P<0.05),CQ可逆转NaB对HCT-116 细胞FTH1 蛋白表达水平的下调作用(P<0.05).结论 NaB可通过诱导铁自噬发挥抗结直肠癌作用.
...不再出现此类内容
编辑人员丨1个月前
