目的 构建了一种针对炎症微环境的结肠靶向-酶敏感纳米给药系统以解决雷公藤红素的递送难题.方法 合成透明质酸-金刚烷甲酸(hyaluronic acid-adamantanecarboxylic acid,HA-AD)聚合物,通过1 H-NMR进行结构确认.采用透析法制备装载雷公藤红素(celastrol,Cel)的纳米粒(Cel/NPs),以包封率为指标,通过单因素考察和Box-Behnken设计-响应面法试验优化改善处方,并测定纳米粒的粒径分布、ζ电位、形态、稳定性、酶敏感性、药物包封率和载药量;采用透析袋法考察纳米粒的体外释放行为;激光共聚焦显微镜和流式细胞仪分析NCM460细胞对药物的摄取情况;建立急性溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)小鼠模型,对比研究free Cel和Cel/NPs的体内抗UC作用.结果 最佳制备工艺为Cel 2.04 mg、环糊精 27.19 mg、HA-AD 7.96 mg、DMSO3.0mL、纯水(reverses osmosis,RO)10 mL、搅拌时间 2h.所得纳米粒为光滑圆整球形,平均粒径为(152.37±1.42)nm,多分散指数(polydispersity index,PDI)为 0.262±0.009,ζ电位为(-32.1±0.8)mV,Cel包封率和载药量分别为(94.18±2.36)％、(5.17±0.13)％,递药体系具有较好的储存稳定性和胃肠道稳定性,但在结肠微环境α-淀粉酶的刺激下,可使环糊精迅速解体,从而瓦解Cel/NPs,快速释放Cel;Cel/NPs增加了 NCM460细胞对药物的摄取.体内抗UC结果显示Cel/NPs可以显著改善UC,降低小鼠疾病活动指数评分,恢复小鼠结肠组织状态,增加结肠长度,降低脾脏质量,恢复结肠黏膜上皮完整性.结论 所制备Cel/NPs有利于雷公藤红素抗UC靶向递送,显著改善UC,为结肠病变部位药物靶向递送提供新思路.

以溃疡性结肠炎为代表的结肠性疾病已成为全球性疾病,且发病率逐年上升,发病群体不断趋向年轻化.临床常用的免疫抑制剂、水杨酸类药物疗效局限且易产生不良反应.而中药单体、有效部位、复方中药在应对结肠疾病方面具有多环节、多方位、多靶点的特点,疗效比较明显,但现有剂型的结肠靶向性能基本较差.为此,众多学者通过构建口服结肠靶向给药系统,将药物定向递送至结肠来提升药物疗效.本文对中药单体、有效部位、复方中药在溃疡性结肠炎防治中的应用及其口服结肠靶向给药系统构建情况进行整理分析、归纳总结,以期为口服结肠靶向给药系统在中药领域上的发展提供一定的借鉴和参考.

目的:为口服结肠靶向给药系统(OCDDS)的体内外释药性评价提供参考.方法:查阅相关研究文献,对OCDDS的体内、体外释药性评价方法进行归纳和总结.结果:根据溶出度试验中溶出介质的差异,OCDDS体外释药性评价方法可分为常规的体外释放度测定和改良的体外释放度测定.OCDDS体内释药性评价方法主要包括动物体内药动学及组织分布评价、X射线衍射分析、γ-闪烁法分析、同位素标记技术、多层螺旋CT扫描技术、多光谱小动物活体成像技术等.结论:面对人体胃肠道的复杂环境以及新型辅料、新释药机制等的不断出现,现有的OCDDS体内外释药性评价方法还存在一定的局限性,并且缺乏统一的标准.因此,探索建立新的、完善的OCDDS体内外释药性评价体系是进一步研究的方向.

目的:构建A33抗体修饰的外泌体(exosomes,EXO)包载多柔比星(doxorubicin,DOX)给药系统并进行体外评价.方法:通过化学交联法将A33抗体与羧基化的超顺磁性纳米粒(ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles,USPIO)连接制备探针(A33-USPIO),并利用动态光散射和红外光谱法对连接前后的USPIO进行表征.采用超速离心法分离出人结肠癌细胞株LIM1215细胞来源的EXO包载DOX,并通过透射电镜观察形态.用ELISA法测定EXO和探针结合的最适比例.透析法测定A33抗体修饰的载DOX的EXO给药系统(A33-US-EXO/DOX)体外释放特性.将不同的DOX制剂分别与LIM1215共培养后,用流式细胞仪测定细胞摄取DOX的情况,利用荧光显微镜验证A33-US-EXO/DOX的体外靶向能力.结果:透射电镜下EXO直径约为100 nm,2.5 μg探针约能与32 μg的EXO结合,结合后平均粒径为(187.83±6.76) nm,聚合物分散指数(polymer dispersity index,PDI)为0.21.在pH7.4、6.0、5.0条件下,DOX组、EXO/DOX组和A33-US-EXO/DOX组的48 h累积释药量分别为24.32％、34.07％、62.82％,细胞摄取效率分别为(13.10±1.08)％、(51.53±3.56)％和(85.11±3.91)％.荧光观察显示,A33 US EXO/DOX与A33抗原阳性的LIM1215细胞大量结合,而与A33抗原阴性的RAW264.7细胞结合较少.结论:本研究成功构建了A33抗原靶向的EXO给药系统,体外实验表明其具有较高的摄取效率和良好的靶向性.

炎症性肠病是一类慢性、 复发性肠道炎症疾病,缺乏有效的治愈手段.为了克服传统的结肠靶向给药系统的不足,近年来炎性组织细胞的特异性靶向给药系统成为了国内外研究热点.特别是以电荷介导的靶向、 配体-受体相互作用介导的靶向和以炎症组织中特异性酶降解介导的靶向研究取得了较好的结果,有望成为新的临床治疗途径.文章概述了近年来治疗炎症性肠病的特异性靶向给药系统的研究进展.

对近年来结肠靶向给药系统的制剂学手段和评价方法等最新研究成果时行梳理,为科研工作者提供理论依据.

宁夏本土道地药材密点麻蜥对胃肠道有亲和力和靶向作用,可修复甚至逆转胃肠道损伤的黏膜,临床将其用于治疗慢性萎缩/非萎缩性胃炎、功能性消化不良、胃食管反流病、胃癌前病变、胃癌、溃疡性结肠炎等胃肠道疾病,效果显著.朱西杰教授在临床治疗脾胃病过程中,创新蜥蜴散剂的给药途径及制作过程,从胃肠道微生态系统研究胃黏膜细胞的氧稳态和血流稳态,保障胃黏膜细胞的外环境稳态平衡;应用复方蜥蜴散治疗胃食管反流,根据辨病本、辨病位,采用通降胃气之法,调节中焦气机,脾升胃降,以达标本兼顾;治疗胃黏膜损伤,临证参合“内疡”“内痈”的治疗方法提出护膜愈疮,保护修复胃黏膜治本之法;治疗溃疡性结肠炎,从浊毒着手,提出护膜愈疮、保护肠黏膜的治疗思路.运用蜥蜴治疗胃肠道方面疾病疗效较好,具有较大的深入研究空间.

透明质酸(HA)是一种具有良好生物相容性、生物可降解性的天然线性多糖,通过细胞表面分化簇44(CD44)受体靶向肿瘤.其作为抗肿瘤药物传递载体广泛应用于肿瘤治疗领域,已成为肿瘤靶向给药系统研究的热点.CD44是透明质酸高亲和性的受体,因其在肿瘤细胞过表达,可以作为肿瘤标志物或靶向受体.许多肿瘤都表现出CD44受体的过度表达,如乳腺癌、结肠直肠癌、肝癌和胰腺癌等.CD44配体通过与纳米药物载体结合,可以提高纳米载体对肿瘤细胞的亲和力.HA结构中因含有CD44配体具备有效的肿瘤靶向效应而闻名,通过HA-CD44受体介导的内吞作用途径可以增强肿瘤细胞的摄取.本文对HA纳米胶束在临床肿瘤治疗中的进展以及其药物释放行为进行了综述,并表明HA的纳米胶束在肿瘤治疗中的巨大潜力.体内外研究表明,基于HA的纳米胶束是药物和基因特异性靶向肿瘤的传递方式,在临床肿瘤治疗中具有良好的应用前景.

口服结肠靶向给药系统(OCTDDS)被设计用于将治疗剂靶向递送至结肠疾病部位,以改善药物治疗效果,降低全身不良反应,提高生物利用度,对于炎症性肠病(IBD)的治疗十分有利.然而,疾病状态下,胃肠道的生理环境改变会影响药物的治疗功效.临床常用的治疗IBD的药物长期服用会导致严重的全身性不良反应,中药作为其补充和替代药物,吸引了越来越多研究者的关注.近年来,微米和纳米颗粒因其相对适宜的粒径、较长的药物滞留时间、可控的药物吸收率等优势,逐渐成为治疗IBD的有效工具,文章主要综述影响药物口服递送的胃肠道生理因素,微/纳米制剂的剂型设计和药效作用研究进展,旨在为口服生物利用度低的药物的结肠靶向递送提供参考.

目的 制备氢化可的松琥珀酸钠(hydrocortisone sodium succinate,HSS)结肠靶向pH型水凝胶,并探讨其结肠靶向性.方法 采用单因素考察法优化HSS结肠靶向型水凝胶(colon-targeting hydrogel of hydrocortisone sodium succinate,HSS-GEL)的处方制备工艺.以魔芋葡甘聚糖(konjac glucomannan,KGM)、黄原胶(xanthan gum,XG)与海藻酸钠(sodium alginate,SA)作为水凝胶材料,HSS为模型药物,甘油为迟释剂,制备了HSS-GEL.以药物体外释放度为指标,考察了甘油及其用量、材料比例、制备温度及载药量对HSS-GEL释放度的影响,确定HSS-GEL最佳处方与制备工艺,并考察其在不同pH介质中的释放特性;通过HSS-GEL在大鼠胃、小肠、盲结肠及其内容物的匀浆的孵化实验,考察HSS-GEL在不同组织匀浆中的释药量,评价其结肠靶向性.结果 最优处方为KGM-XG-SA比例2.5∶4∶4,甘油用量为处方量的4％,制备温度为70℃.体外释放结果显示HSS-GEL在pH 1.2及pH 6.8的PBS溶液中的释放量总和≤20％,即＞80％的药量能进入到pH 7.4的介质中;大鼠胃、小肠、盲结肠及其匀浆孵化实验中显示在孵化1～10h内,盲结肠内容物中的HSS浓度均远大于胃及小肠中的药物浓度,且几乎在每个时间点都大于两者药量的总和.结论 HSS-GEL制备工艺简单、稳定,且所制备的HSS-GEL具有良好的pH敏感性与结肠靶向性.