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糖尿病肾脏病的靶点药物研发进展
编辑人员丨5天前
我国2型糖尿病所致慢性肾脏病(CKD)患者约3 108万例,且糖尿病合并CKD已成为我国CKD患者的首位住院病因。早期预防、诊断以及延缓糖尿病肾脏病的进展,对降低心血管事件、提高患者生存率及提高生活质量具有重要意义。高血糖对肾脏受损的发生和发展较为复杂,其机制包括:肾脏血流动力学改变、氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和炎症等是重要原因。多年来,用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是糖尿病肾病患者的重要治疗方式。近期,钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors,SGLT2i)、新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂、胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)、胰高糖素样肽(glucagon-like peptide, GLP)/抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide, GIP)受体的联合激动剂、内皮素拮抗剂等药物开创了糖尿病肾病管理的新时代。另外,GLP-1RA也正在继续探索2型糖尿病合并CKD治疗领域,其所进行的FLOW研究于近期由于疗效优异而提前终止。GLP-1RA在糖尿病肾脏病中具有潜在的肾脏保护作用。替西帕肽是GLP-1/GIP受体的联合激动剂,已经在美国和欧洲上市。在SURPASS-4研究的2年随访过程中,替西帕肽组患者eGFR平均降低1.4 ml/(min·1.73 m2),尿白蛋白/肌酐比值较基线无明显改变,甘精胰岛素组患者eGFR下降3.6 ml/(min·1.73 m2),尿白蛋白/肌酐比值持续上升。此外,无论患者是否使用SGLT-2i,替西帕肽均能减少eGFR降低幅度。葡萄糖激酶激活剂类药物多格列艾汀、内皮素受体拮抗剂、细胞凋亡信号调节激酶-1活化剂、晚期糖基化终产物抑制剂、核因子E2相关因子2激活剂等,也已经在临床试验中显示出积极效应。
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编辑人员丨5天前
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胰高糖素样肽-1与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽在治疗2型糖尿病中互补作用的研究进展
编辑人员丨5天前
肠促胰素是由胃肠道产生的内分泌因子,包括胰高糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP),其主要作用是增加葡萄糖刺激后的胰岛素分泌。2型糖尿病(T2DM)患者的肠促胰素效应是减弱或消失的。单独应用GIP不能降低T2DM患者血糖,但其与GLP-1联合使用时,产生协同作用,通过对胰岛β细胞双重作用来增强胰岛素分泌,对大脑两种受体信号通路的激活产生更强烈的抑制食欲作用,同时GIP增强脂肪组织的脂质缓冲能力,改善胰岛素抵抗,从而提高降糖、减重和降脂的疗效,且不良反应更少。该文回顾了GIP和GLP-1在治疗T2DM中的协同作用,尤其是GIP在调控脂质代谢方面复杂性的研究进展。
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编辑人员丨5天前
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降糖与糖尿病大血管病变关系的争鸣与思考
编辑人员丨5天前
糖尿病的诊断依据决定了控制血糖是糖尿病治疗的首要任务,降低血糖可消除高血糖症状,预防急性代谢紊乱,提高患者生活质量,防治微血管病变并发症。改善糖尿病患者的动脉粥样性心血管疾病(ASCVD)的预后必须全面控制心血管疾病的危险因素。部分降糖药物胰高糖素样肽1受体激动剂或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂具有降糖外改善和延缓ASCVD、心力衰竭及慢性肾脏疾病的作用,为改善2型糖尿病患者的预后提供了新的选择。
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编辑人员丨5天前
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花旗松素基于过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α介导的抗氧化通路对顺铂致急性肾损伤小鼠的保护作用及机制
编辑人员丨5天前
目的:探讨花旗松素(taxifolin,TAX)改善顺铂(cisplatin)致急性肾损伤的作用及机制。方法:(1)40只C57BL/6小鼠随机分为4组:对照组、TAX组、顺铂组、顺铂+TAX组。测量各组小鼠体重情况。检测各组小鼠血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)水平;通过HE染色观察小鼠肾组织病理学改变;通过酶联免疫吸附测定(ELISA)法测定血清炎性因子白细胞介素(IL)-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α水平;通过试剂盒测定各组小鼠肾组织氧化应激指标[活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、还原型谷胱甘肽(GSH)];实时荧光定量PCR法测定炎性因子 IL- 6、 TNF- α和 IL- 1β,抗氧化基因解耦联蛋白2( UCP2)、 SOD2、 CAT以及过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α( PGC- 1α)mRNA表达情况;通过测定肾组织ATP水平和线粒体DNA(mtDNA)含量评价线粒体功能;通过Western印迹法测定腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和磷酸化(p)-AMPK蛋白表达情况。(2)通过建立Lewis肺癌移植瘤C57BL/6小鼠模型评价TAX对顺铂化疗效果的影响。 结果:与对照组比较,TAX组小鼠体重未明显降低,且未出现明显肾损伤(均 P>0.05),提示口服TAX具有良好的安全性。与顺铂组比较,TAX能够显著延缓顺铂引起的小鼠体重下降,降低小鼠血清Scr和BUN水平,并缓解肾组织病理学改变(均 P<0.05)。TAX能够显著下调顺铂诱导的小鼠血清炎性因子IL-6和TNF-α水平,以及肾脏炎性因子 IL- 6、 TNF- α、 IL- 1β mRNA表达(均 P<0.05)。TAX能够显著降低顺铂致急性肾损伤小鼠肾组织ROS和MDA水平,并提高SOD、CAT和GSH活性(均 P<0.01)。同时,TAX能够显著上调顺铂致急性肾损伤小鼠肾脏抗氧化基因 UCP2、 SOD2、 CAT mRNA以及 PGC- 1α mRNA表达,并提高肾组织ATP和mtDNA水平(均 P<0.01)。Western印迹结果显示,TAX显著促进顺铂致急性肾损伤小鼠肾脏AMPK磷酸化蛋白表达( P<0.01)。此外,通过Lewis肺癌移植瘤C57BL/6小鼠模型证实,TAX对顺铂抗肿瘤疗效无显著影响。 结论:TAX能够改善顺铂引起的肾脏氧化损伤,其机制可能与激活AMPK/PGC-1α通路有关。
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编辑人员丨5天前
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利拉鲁肽治疗初诊2型糖尿病合并肥胖患者1例
编辑人员丨5天前
报道1例在新疆医科大学第一附属医院内分泌科就诊的新诊断的2型糖尿病合并肥胖患者使用胰岛素及胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)治疗后,转换为GLP-1RA单药治疗,达到糖尿病临床缓解的诊疗过程。患者为27岁男性,因“消瘦2个月,突发心慌、深大呼吸1 d”入院,入院后完善各项检查,明确诊断为2型糖尿病。予胰岛素泵、口服降糖及GLP-1RA药物联合治疗,逐步简化方案为利拉鲁肽1.8 mg每日1次皮下注射,血糖控制良好,患者满意,1年后复诊胰岛功能恢复良好。利拉鲁肽作为GLP-1RA日制剂的经典药物,初期可以与胰岛素或口服药物连用或单独使用,其具有强效的降糖作用及良好的减重效果,可用于2型糖尿病的起始或强化治疗。
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编辑人员丨5天前
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胰高糖素样肽-1受体激动剂的临床应用
编辑人员丨5天前
我国是世界上糖尿病患病人数最多的国家,然而,2型糖尿病的知晓率、治疗率和控制率并不理想。糖尿病的治疗需“以患者为中心”,在降糖之外还需关注患者体重目标、改善心血管危险因素、改善心肾结局。胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)可有效降低血糖,部分恢复胰岛β细胞功能,降低体重,改善血脂谱及降低血压。大量研究结果证实,GLP‐1RA在降糖作用之外具有心脏、代谢获益,随着对GLP‐1RA机制的发掘,研究者还发现其与改善胰岛素抵抗和炎症相关,对非酒精性脂肪性肝病、多囊卵巢综合征具有潜在获益,未来还有望改善阿尔茨海默病,延缓衰老等。目前一些基层医师对GLP-1RA还缺乏了解,临床应用存在误区,该文对GLP-1RA的研究概况、临床应用、种类、适应证及应用注意事项进行梳理,希望提高基层医生的应用水平。
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编辑人员丨5天前
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司美格鲁肽治疗新诊断中年2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者1例
编辑人员丨5天前
报道1例在天津市南开区中医医院内分泌科就诊的新诊断中年2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者起始司美格鲁肽联合二甲双胍、恩格列净治疗的诊疗过程。患者为45岁男性,因“口干、多饮、多尿1个月”入院,既往冠心病、冠脉支架植入术病史,入院后完善相关检查,明确诊断为2型糖尿病。考虑患者的既往疾病、生活要求,起始司美格鲁肽皮下注射(0.25 mg,1次/周),并联用恩格列净(10 mg,1次/d)及盐酸二甲双胍缓释片(1.0 g,1次/d)控制血糖,血糖控制达标,能够获得心血管获益,降糖方案适合长期坚持,患者满意度高。司美格鲁肽是我国首个同时具有降糖和心血管适应证的胰高糖素样肽-1受体激动剂周制剂,可用于合并动脉粥样硬化性心血管疾病或心血管高危因素的2型糖尿病患者。
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编辑人员丨5天前
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胰高血糖素样肽1受体激动剂的肾脏保护作用
编辑人员丨5天前
糖尿病肾病(DKD)是糖尿病最常见的微血管并发症之一,其发病机制复杂,治疗手段有限,寻找新的方法防治DKD已成为当今研究的重要方向。有研究发现,胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RAs)具有不依赖于血糖的肾脏保护作用,可预防蛋白尿的发生,可能有助于延缓2型糖尿病患者估算肾小球滤过率(eGFR)的下降。本文就GLP-1RAs的肾脏保护机制及临床证据进行综述。
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编辑人员丨5天前
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胰高糖素样肽-1受体激动剂对糖尿病肾脏病保护的作用机制
编辑人员丨5天前
糖尿病肾脏病是糖尿病的主要并发症之一,是导致终末期肾病的主要原因。胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)目前被广泛用于2型糖尿病患者的治疗。一系列的基础实验研究结果表明,GLP-1RA可以通过抑制氧化应激、炎症反应、缓解肾内皮功能障碍和促进尿钠排泄发挥独立于降糖作用之外的肾保护作用。GLP-1RA与钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合治疗还可能产生肾脏保护协同作用,为糖尿病肾脏病患者的临床用药提供更多选择。
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编辑人员丨5天前
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2020年心力衰竭药物治疗进展
编辑人员丨5天前
心力衰竭(心衰)患者住院率高、预后不良,是心血管病领域备受关注的严重临床综合征。近年来涌现出一批新型的治疗心衰的药物,改变着心衰药物治疗的模式。沙库巴曲缬沙坦已成为心衰治疗的基石,院内早期应用可减少心衰患者近期心血管不良事件,长期应用可维持甚至逆转心室重构,射血分数保留的心衰患者亦具有潜在获益。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂具有心血管保护作用,具有降低心衰患者糖尿病发病率、延缓糖尿病肾病进展、减少心血管事件发生等多重获益。在心衰标准治疗基础上加用新型可溶性鸟苷酸环化酶激动剂维利西呱可进一步降低不良事件的发生率,是心衰药物治疗的重要补充。心肌肌球蛋白抑制剂马瓦卡坦可通过降低心肌收缩力改善肥厚型心肌病患者心功能,有望改写其治疗模式。
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编辑人员丨5天前
