胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂在2型糖尿病治疗中的作用得到广泛认可，为了提高其疗效和安全性，近年来出现了许多分子改造制剂，希望通过几种胃肠激素之间的机制互补以达到更好的效果。Tirzepatide作为一种新型GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)双受体激动剂，已被多项研究证实能够控制血糖、减轻体重，并在慢性神经退行性疾病及非酒精性脂肪性肝炎的治疗上具有潜在应用价值。其疗效及安全性优于GLP-1受体激动剂，有着广阔的应用前景。

目的:评价胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽双受体激动剂DA-JC4对老龄大鼠术后神经炎症反应的影响。方法:清洁级健康SD大鼠45只，雌雄不拘，21～23月龄，体重530～630 g，采用随机数字表法分为3组( n＝15)：假手术组(S组)、外科手术组(O组)和DA-JC4组(G组)。O组和G组水合氯醛麻醉下行剖腹探查术。G组分别于术毕即刻、术后24和48 h时腹腔注射DA-JC4 10 nmol/kg(溶于1 ml无菌生理盐水)。术后第3天采用Western blot法测定海马Bax、Bcl-2、活化的caspase-3、Beclin-1、微管相关蛋白1轻链3Ⅱ(LC3Ⅱ)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、IL-1β和TNF-α的表达水平。术后第14-18天行Morris水迷宫实验测试认知功能。 结果:与S组比较，O组术后第15-18天、G组术后第18天逃离潜伏期延长，O组和G组穿越原平台次数减少，目标象限停留时间缩短，海马活化的caspase-3、Bax、LC3Ⅱ、HMGB1、IL-1β和TNF-α表达上调，Bcl-2、LC3Ⅱ和Beclin-1表达下调( P<0.05)；与O组比较，G组术后第15-18天逃离潜伏期缩短，穿越原平台次数增加，目标象限停留时间延长，海马活化的caspase-3、Bax、HMGB1、IL-1β和TNF-α表达下调，Bcl-2、LC3Ⅱ和Beclin-1表达上调( P<0.05)。 结论:DA-JC4减轻老龄大鼠术后认知功能障碍的机制可能与抑制神经炎症反应有关。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是一种可以促进餐后胰岛素分泌的肠促胰岛素。GIP及其受体(GIPR)与神经内分泌肿瘤(NETs)的病理机制及临床表现息息相关。GIP/GIPR通路的异常激活在食物依赖性库欣综合征、糖耐量试验中生长激素(GH)反常升高的肢端肥大症以及胃肠道NETs中最为典型。GIP与肾上腺皮质腺瘤及垂体GH腺瘤异位表达的GIPR结合后，促进相应激素分泌增加及细胞增殖。再者，部分生长抑素受体阴性的胃肠道NETs高表达GIPR，基于GIPR的示踪剂可准确定位此类NETs。深入了解GIP/GIPR在NETs中的病理机制及临床应用可为进一步研究和临床工作提供理论依据。

2023年的美国糖尿病协会(ADA)Banting奖授予慕尼黑工业大学的亚历山大·冯·洪堡教席教授，慕尼黑亥姆霍兹公司首席执行官，德国亥姆霍兹公司协会副主席Matthias H. Tsch?p教授，以表彰他在糖尿病和肥胖研究领域取得的开创性发现。Matthias H. Tsch?p教授于1993年开始在慕尼黑大学医学院担任医学科学家(physician-scientist)，在那里他遇到了不少与肥胖及其并发症作斗争的患者，当时肥胖还没有任何合适的治疗方案。受饱腹感激素(satiety hormone)——瘦素发现的启发，Matthias H. Tsch?p教授将自己的职业生涯致力于寻找治疗肥胖的方法。2000年，他首次确认了胃饥饿素(ghrelin)是唯一一种循环饥饿激素，且该激素在大脑中的作用可促进肥胖。基于对胃饥饿素、肠道激素和大脑回路的研究，Matthias H. Tsch?p教授和他的合作伙伴Richard DiMarchi博士提出假设，特定激素的综合作用可能会提供安全且前所未有的减重效果，从而逆转肥胖。他们开创了一系列单分子疗法(single-molecule therapeutics)，通过同时激活两个或更多的激素受体，以达到减重、降糖、降脂的目的。这种新型的双/三受体激动剂包括葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)、胰高糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1)和胰高糖素(Glucagon，GCG)受体的激动剂。Matthias H. Tsch?p教授和DiMarchi博士研发的多个新型双/三受体激动剂正在进行临床试验，并取得了不错的进展，GIP/GLP-1双受体激动剂Tirzepatide已经成为首个获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物。

肠促胰素是由胃肠道产生的内分泌因子，包括胰高糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），其主要作用是增加葡萄糖刺激后的胰岛素分泌。2型糖尿病（T2DM）患者的肠促胰素效应是减弱或消失的。单独应用GIP不能降低T2DM患者血糖，但其与GLP-1联合使用时，产生协同作用，通过对胰岛β细胞双重作用来增强胰岛素分泌，对大脑两种受体信号通路的激活产生更强烈的抑制食欲作用，同时GIP增强脂肪组织的脂质缓冲能力，改善胰岛素抵抗，从而提高降糖、减重和降脂的疗效，且不良反应更少。该文回顾了GIP和GLP-1在治疗T2DM中的协同作用，尤其是GIP在调控脂质代谢方面复杂性的研究进展。

本文介绍2024年5月31日在《美国医学会杂志》发表的论文"Tirzepatide for weight reduction in Chinese adults with obesity: The SURMOUNT-CN randomized clinical trial"的设计、主要结果及其意义。该研究为替尔泊肽治疗肥胖的首项中国证据，为肥胖及其合并症的防治提供了强有力的治疗手段。

肠促胰素主要包括胰高糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）。由于研发进度的不同，长久以来，人们对GLP-1的认识远多于GIP，随着近期研究的进展，对于肠促胰素的认识逐渐得到完善。该文从这2种肠促胰素的生物活性、生理作用、病理变化和相关药物的研发进展等方面进行阐述，详细介绍GLP-1和GIP等肠促胰素在代谢及能量调控过程中所发挥的重要作用，全面正确评价肠促胰素的生物学效应。

美国糖尿病学会(ADA)第83届年会于2023年6月在圣地亚哥召开。今年Banting奖的获得者是德国Helmholtz Munich研究所的Matthias Tschop教授，以表彰他在胰高血糖素样肽(GLP) -1、胰高血糖素和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体激动剂研发中做出的杰出贡献。胰高血糖素具有升血糖的作用，所以胰高血糖素阻断剂一直是糖尿病治疗药物研发的目标。Tschop教授注意到胰高血糖素具有调节食欲和血脂的作用，所以决定反其道而行之，开发了胰高血糖素受体激动剂，发现了以前不了解的胰高血糖素的作用。应用胰高血糖素受体激动剂的小鼠体重减轻了20%，效果和GLP-1受体激动剂相似。Tschop教授的下一个目标是研发GLP-1和胰高血糖素的双受体激动剂。临床试验证实GLP-1和胰高血糖素的双受体激动剂在减轻体重和降血糖方面和GLP-1受体激动剂效果相似，但在降低胆固醇和甘油三酯的效果上优于GLP-1受体激动剂。Tschop教授又把目光投向了GIP受体。临床试验中GLP-1和GIP的双受体激动剂在降低血糖和减轻体重的效果上优于GLP-1受体激动剂。去年美国食品药品监督管理局(FDA)批准了第一个GLP-1和GIP的双受体激动剂Tirzepatide。Tirzepatide将非糖尿病人群的体重平均减少了22.5%。在糖尿病人群中，Tirzepatide将体重减少了15%，糖化血红蛋白A1c(HbA1c)减少了2.4%。Tirzepatide刺激胰岛素分泌的效果主要是通过GIP受体。Tschop教授进一步研发了GLP-1、GIP和胰高血糖素的三受体激动剂。在动物试验中三受体激动剂的减轻体重效果优于GLP-1和GIP的双受体激动剂，目前礼来公司正在进行三受体激动剂的临床试验，目标是三受体激动剂达到胃肠旁路手术一样的减轻体重的效果。

替尔泊肽是一种根据天然葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）序列设计研发的新型单分子多靶点药物，可实现对GIP受体和胰高糖素样肽-1受体（GLP-1R）的“不平衡”及“偏向性”共同长效激动，产生不等同于两种受体激活简单叠加的效应，帮助2型糖尿病（T2DM）患者实现强效降糖、优效减重以及多方位的代谢获益。替尔泊肽与T2DM的多种病理生理机制的修复相关，包括改善胰岛β细胞胰岛素分泌功能和胰岛素敏感性；降低胰岛α细胞分泌的胰高糖素水平；在胰岛素水平较高时促进脂肪组织储能并减少循环脂质和脂质异位沉积，在能量限制时促进脂解供能和脂肪组织减少；影响中枢神经系统调节食欲及食物偏好；延缓胃排空。该文从替尔泊肽的分子结构和药理特征，以及对靶器官/组织的已知作用机制入手，探讨其对于T2DM管理的潜在影响。

肠促胰素是连接肠道与大脑和胰腺的重要激素，对机体能量代谢发挥调节作用。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是肠促胰素重要的组成部分，与肠促胰素另一成员胰高糖素样肽-1（GLP-1）协同互补实现对能量代谢的调控。近年来，对GIP及其受体的作用机制研究取得了重要的突破，使得GIP成为改善葡萄糖及能量代谢的重要靶点。最新开发的GIP和GLP-1受体激动剂显示了对2型糖尿病患者血糖和体重的显著改善，成为潜在的有吸引力的药物选择。该文就GIP在基础和临床方面的重要研究进展进行综述，以期帮助临床深入理解肠促胰素对人体能量代谢的调控机制，以及更好地认识基于这一靶点开发的药物。