肝细胞核因子4α(HNF4α)是诱导肝细胞癌(HCC)分化中重要的开关因子,HNF4α甚至可重编程肝癌细胞为肝样细胞.在此过程中,调控HNF4α的上游因子有肝细胞核因子6等转录因子.另外,非编码RNA对HNF4α的调控也很重要.此外,去甲基化酶1011易位甲基胞嘧啶双加氧酶-1会诱导HNF4α启动子的去甲基化,启动HCC分化,抑制精氨酸甲基转移酶5也有类似的效果.本文将近年来在诱导肝细胞癌分化过程中激活HNF4α基因、非编码RNA及去甲基化修饰及相关通路等研究加以综述.

目的:探究葡萄糖激酶基因（GCK）及肝细胞核因子1α基因（HNF-1α）同时突变致青少年的成人起病型糖尿病（MODY）的临床和遗传学特点。方法:对北京协和医院2017年9月诊断的一例MODY患者及其家系的临床特征、实验室资料进行分析；对家系成员进行MODY相关致病基因检测。结果:该家系的5名成员检测到GCK基因（NM_000162）c.686C>T（p.Thr229Met）杂合突变。其中3名成员同时检测到HNF-1α基因（NM_001306179）c.1531C>G（p.Gln511Glu）杂合突变。结论:MODY混合家系GCK及HNF-1α基因突变导致同一家系出现不同的MODY类型。诊断时需考虑混合家系的可能性，以准确诊断。

报道1例青少年起病的成人型糖尿病3型（MODY3）患者及其家系药物治疗的过程。患者为15岁男性，因“多饮多尿消瘦3个月”入院，依据临床资料和基因检测确诊了1个青少年起病的成人型糖尿病3型（MODY3）家系，并对患者及其家系进行药物治疗。通过持续葡萄糖监测（CGM）发现患者将胰岛素改为瑞格列奈后血糖明显改善，但需要联合伏格列波糖、西格列汀、德谷胰岛素等药物，而其确诊家系成员应用餐时胰岛素（门冬胰岛素30）治疗，血糖控制达标。在4年随访中，患者血糖控制良好，监测胰岛功能无明显进展，未出现糖尿病并发症。该文通过报道此患者及家系成员的诊疗过程并结合文献复习探讨了MODY3相关治疗药物，以期为类似患者制定更加合理的、个体化的治疗方案提供参考。

该文报道1例肝细胞核因子1α基因c.1137delT p.Val379fs杂合突变所致的青少年起病的成人型糖尿病3型病例。患者，女，28岁，以“血糖升高4年半，视力下降3年半”为主诉入院，左眼失明，无光感，明确诊断后调整控糖方案为格列喹酮、沙格列汀联合夜间长效胰岛素控制血糖，现控制良好。患者视网膜病变进展快速，对此类患者的眼部并发症筛查及诊治需要特别关注。

目的:探讨脑和肌肉芳香烃受体核转运样蛋白1（brain and muscle ARNT-like protein 1，BMAL1）在大鼠牙周炎诱导肝损伤模型中的作用。方法:根据随机数字表法将12只Wistar雄性大鼠随机分为对照组和牙周炎组，每组6只。对照组大鼠不做处理。牙周炎组大鼠通过结扎双侧上颌第一磨牙颈部建立牙周炎模型。建模8周后检测两组大鼠牙周临床指标并处死。显微CT（micro-CT）扫描大鼠上颌骨并分析牙槽骨吸收情况。HE及油红O染色分析两组大鼠牙周组织和肝组织的病理变化。生化试剂盒检测血清中谷草转氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）、谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）、总胆固醇（total cholesterol，TC）和甘油三酯（triglyceride，TG）等肝功能相关指标。实时荧光定量PCR（real time fluorescent quantitative-PCR，qRT-PCR）、免疫组化和蛋白质印迹法检测肝组织中BMAL1、核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）基因及蛋白的表达水平。原位末端转移酶标记（terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP-biotin nick end labeling，TUNEL）试剂盒染色法检测肝组织中的细胞凋亡。结果:上颌第一磨牙HE染色和micro-CT结果显示，牙周炎组大鼠牙槽骨吸收明显。肝组织病理学结果显示，与对照组相比，牙周炎组肝组织内炎症细胞浸润、肝索结构紊乱且肝细胞中可见大量脂滴形成。大鼠血清生化检测结果显示，牙周炎组大鼠血清中GOT［（62.77±2.59）U/L］、GPT［（47.54±1.04）U/L］、TC［（3.19±0.23）mmol/L］和TG［（1.11±0.09）mmol/L］均较对照组GOT［（38.66±2.47）U/L］、GPT［（31.48±1.57）U/L］、TC［（1.60±0.05）mmol/L］和TG［（0.61±0.09）mmol/L］含量显著升高（ P=0.003， P=0.001， P=0.002， P=0.038）。qRT-PCR结果显示，牙周炎组大鼠肝组织中BMAL1 mRNA的表达［（0.60±0.04）%］较对照组［（1.01±0.07）%］显著下调（ t=4.80， P=0.009），NF-κB、TNF-α mRNA的表达［（1.62±0.12）%、（2.69±0.16）%］均较对照组［（1.00±0.03）%、（1.03±0.16）%］显著上调（ P=0.008， P=0.002）。免疫组化结果显示：牙周炎组大鼠肝组织中BMAL1蛋白表达（平均光密度值）（11.58±2.15）较对照组（22.66±1.67）显著下调（ P=0.015），而NF-κB、TNF-α表达（31.77±2.69、24.31±2.32）均较对照组（19.40±1.82、11.92±0.94）显著上调（ P=0.019， P=0.008）。蛋白质印迹法结果显示：牙周炎组大鼠肝组织中BMAL1蛋白表达［（0.63±0.10）%］较对照组［（1.00±0.06）%］显著下调（ t=3.19， P=0.033），NF-κB、TNF-α表达［（1.61±0.12）%、（2.82±0.23）%］均较对照组［（1.00±0.12）%、（1.00±0.11）%］显著上调（ P=0.022， P=0.002）。TUNEL染色结果显示牙周炎组大鼠肝组织中凋亡细胞较对照组增多。 结论:牙周炎可能通过下调大鼠肝组织中BMAL1的表达激活NF-κB信号分子，引起大鼠肝脏组织中炎症水平和凋亡水平升高，最终诱导肝损伤。

目的:建立外周血单个核细胞诱导肝细胞样细胞的方法，初步探讨其在对乙酰氨基酚（APAP）作用下的细胞损伤反应。方法:流式细胞术和免疫荧光法检测外周血分离的单个核细胞表面标志CD45；针对诱导的肝细胞样细胞，倒置显微镜观察细胞形态，实时荧光定量PCR（RT-PCR）检测肝细胞特异性基因细胞色素P450（CYP）1A2、CYP3A4、CYP2C9、白蛋白（ALB）、甲胎蛋白（AFP）、肝细胞核因子（HNF）4α mRNA的表达水平；免疫荧光法检测肝细胞标志物AFP、HNF4α、ALB在细胞中蛋白的表达水平；生化分析仪检测肝细胞特有的AFP、ALB、尿素的分泌功能；荧光素酶化学发光法检测肝细胞关键药物代谢酶CYP3A4酶活性；肝损伤药物APAP作用肝细胞样细胞后，比色测定法检测肝细胞损伤指标丙氨酸转氨酶（ALT）。采用 t检验与秩和检验比较数据间的统计学差异。 结果:外周血分离的单个核细胞表面标志CD45表达阳性率约98%，诱导第15天细胞形态出现肝细胞样变化；与分离的单个核细胞相比，CYP1A2、CYP3A4 、CYP2C9、ALB、AFP、HNF4α mRNA明显升高，AFP、ALB，HNF4α蛋白表达水平均升高，AFP、ALB、尿素的分泌功能增强；与原代肝细胞相比CYP1A2、CYP2C9、AFP、HNF4α mRNA、CYP3A4 mRNA无降低，ALB mRNA较低，AFP、ALB、HNF4α蛋白在细胞中的表达水平无降低，AFP、ALB、尿素的分泌功能无降低。此外肝细胞样细胞产生了与原代肝细胞相似的CYP3A4酶活性;APAP孵育较不含APAP孵育的肝细胞样细胞会释放更多的ALT；在APAP作用下肝细胞样细胞相比分离的单个核细胞ALT释放增加。结论:外周血单个核细胞能诱导为具有肝细胞部分特性的肝细胞样细胞，通过诱导具有了肝细胞关键药物代谢酶CYP3A4活性，肝损伤药物APAP作用下，肝细胞样细胞初步体现了肝细胞损伤时ALT分泌的特征。

目的:探讨小鼠肝脏黏膜相关恒定T（MAIT）细胞在2型糖尿病（T2DM）发病中的作用。方法:将5周龄雄性C57BL/6小鼠分为模型组与正常对照组，每组各5只，模型组给予高脂饮食16周建立T2DM小鼠模型。利用密度梯度离心分离肝脏单个核细胞，流式细胞仪检测肝脏MAIT细胞比例及干扰素γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素17（IL-17）及IL-4表达水平。分选T2DM小鼠肝脏MAIT细胞与正常小鼠原代肝细胞，共培养后检测肝细胞糖代谢关键酶基因［葡萄糖-6-磷酸酶（G6pc）、丙酮酸激酶M1/2（Pkm）、6-磷酸果糖激酶1（Pfk1）］ mRNA的相对表达量。组间比较采用独立样本 t检验。 结果:与正常对照组相比，T2DM小鼠体重显著增加［分别为（49.87±0.99）和（26.41±0.81）g， t=36.76， P<0.05］，空腹血糖显著升高［分别为（11.52±0.46）和（6.12±0.48）mmol/L， t=16.22， P<0.05］；肝脏脂肪变明显；流式细胞仪检测结果显示肝脏MAIT细胞比例显著升高［分别为（1.06±0.46）% 和（0.42±0.20）%， t=2.85， P<0.05］，IFN-γ表达显著升高［分别为（27.18±13.14）% 和（47.56±13.08）%， t=2.46， P<0.05］。体外共培养实验表明，与正常对照组比较，T2DM小鼠肝脏MAIT细胞正常小鼠原代肝细胞中G6pc表达量升高（ t=14.60， P<0.01），Pkm（ t=22.27， P<0.01）及Pfk1（ t=4.28， P<0.05）表达量降低。 结论:肝脏MAIT细胞在T2DM中比例升高、IFN-γ表达增加，可能通过促进肝糖输出驱动T2DM发生。

青少年的成年起病型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young, MODY)是一种异质性的单基因糖尿病，其中MODY1、MODY2和MODY3是常见的MODY亚型。近年来胰升糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)、二肽基肽酶4抑制剂(DPP-4i)、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)与葡萄糖激酶激动剂(GKA)等新型降糖药物在治疗糖尿病方面取得了良好的进展，本文结合目前最新的基础及临床证据，对上述三种MODY的发病机制、临床特征、关于新型降糖药物的诊疗进展作一综述，旨在为MODY的诊疗开拓更为安全有效的新方法。

本研究从1例儿童糖尿病患者入手，详细收集临床资料和追溯糖尿病家族史，临床诊断为青少年的成人起病型糖尿病。提取患者及其一级家属外周血白细胞基因组DNA，扩增目标基因并测序，发现先证者和其父的肝细胞核因子1α基因第4外显子发生核苷酸错义突变(c.779C>T)，明确其青少年的成人起病型糖尿病3型的诊断。在1年的随访过程中，先证者应用格列奈类药物治疗后血糖达标，其父调整方案为长效磺脲类促泌剂后血糖明显改善。

青少年发病的成人型糖尿病(MODY)是单基因糖尿病最常见的类型，目前缺乏妊娠期间管理的数据，妊娠期的治疗面临许多挑战。其类型、胎儿和母体基因型以及母体血糖控制对妊娠结局有重要影响。对于妊娠前接受磺脲类药物治疗且血糖控制良好的肝细胞核因子(HNF)1α突变所致的MODY(HNF1α-MODY)和HNF4α突变所致的MODY(HNF4α-MODY)孕妇，妊娠后可继续予以磺脲类药物治疗直至孕中期转为胰岛素治疗，并建议HNF4α-MODY孕妇在胎儿足月后尽早结束妊娠，而葡萄糖激酶基因( GCK)突变所致的MODY( GCK-MODY)孕妇的治疗取决于胎儿是否携带GCK突变，若胎儿携带 GCK基因突变，则建议该患者不予以降糖治疗；反之，则尽早开启胰岛素治疗。