目的:探讨一氧化碳释放分子2（carbon monoxide-releasing molecule-2, CORM-2）调控T淋巴细胞的分化介导抗炎保护失血性休克大鼠肠屏障。方法:56只健康雄性SD大鼠按照随机数字表法分为假手术组、休克组、二甲基亚砜组（dimethyl sulfoxide, DMSO）、灭活型一氧化碳释放分子2组（inactive carbon monoxide-releasing molecule-2, iCORM-2）、CORM-2 2 mg/kg组、CORM-2 4 mg/kg组及CORM-2 6 mg/kg共7组，每组8只。采用Wiggers改良法制备失血性休克大鼠模型，CORM-2各剂量组和iCORM-2组于制备休克模型前即刻腹腔注射不同剂量CORM-2和6 mg/kg iCORM-2，DMSO组腹腔注射与iCORM-2等量的2%DMSO，休克组和假手术组不给予药物干预。各组大鼠记录置管后或休克后不同时相平均动脉压变化。各组大鼠造模成功后23 h采用荧光素异硫氰酸酯（fliorescein isothiocyanate, FITC）-葡聚糖作为渗透性标记物测试肠壁通透性，并留取回肠组织观察肠道病理形态。免疫组化观察大鼠肠黏膜淋巴细胞转录因子T-bet、Foxp3的表达，Western Blot检测大鼠肠黏膜组织干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ）、白介素10（interleukin-10, IL-10）和转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）的表达。正态分布计量资料多组间均数比较采用单因素方差分析，非正态分布数据采用Kruskal Wallis秩和检验。结果:与假手术组相比，休克组、DMSO组和iCORM-2组血清中FITC-葡聚糖浓度明显增加（均 P<0.05）；与休克其余各组比较，CORM-2各剂量组血清中FITC-葡聚糖浓度均减低（均 P<0.05）。病理学改变显示休克组、DMSO组和iCORM-2组大鼠回肠组织损伤明显；CORM-2干预可减轻休克大鼠回肠黏膜损伤，且CORM-2 4 mg/kg组和CORM-2 6 mg/kg组回肠结构更完整。休克组和DMSO组肠黏膜淋巴细胞T-bet抗原表达较假手术组升高（均 P<0.05）；CORM-2各剂量组T-bet抗原表达较休克组降低（均 P<0.05）。CORM-2 2 mg/kg组、CORM-2 4 mg/kg组及iCORM-2组Foxp3抗原表达较休克组和DMSO组均减低（均 P<0.05），但CORM-2 6 mg/kg组与休克组或DMSO组比较差异无统计学意义（均 P>0.05）。与假手术组相比，休克组IFN-γ表达升高（ P<0.05），IL-10和TGF-β表达未见差异（均 P>0.05）；与休克组相比，CORM-2各剂量组IL-10蛋白表达升高（均 P<0.05），其中CORM-2 4 mg/kg组和CORM-2 6 mg/kg组TGF-β表达上调（均 P<0.05），但仅CORM-2 6 mg/kg组较休克组IFN-γ表达下调（ P<0.05）。 结论:CORM-2可抑制1型辅助性T细胞的活化，降低炎症因子，增加抗炎因子，减轻休克缺血肠壁炎症，保护肠屏障。

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是由遗传和环境因素共同作用导致肠道黏膜的慢性炎症，随着对IBD发病机制研究的不断深入，目前研究显示细胞焦亡可能参与IBD的发生发展。细胞焦亡是细胞程序性死亡的重要组成部分，是细胞内病原体感染引起的炎症反应。半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶(cysteinyl aspartate specific protease，Caspase)激活后诱导细胞焦亡的发生，根据Caspase在细胞程序性死亡中所起的作用，分为依赖Caspase-1的经典途径和依赖Caspase-4/5/11的非经典途径。焦亡相关的Caspase活化后可造成包括GSDMD在内的多种Gasdermin家族成员发生剪切和多聚化，造成细胞膜孔洞形成，引起细胞渗透性死亡。细胞焦亡可能是未来IBD治疗的潜在靶点，本文阐述细胞焦亡的发生机制及以细胞焦亡为靶点的IBD治疗策略。

肠道菌群与恶性肿瘤存在着复杂的关系。肠道菌群影响身体系统的机制可归纳为肠道与其他器官之间的"轴"，如肠-肝轴和肠-肾轴等。肠道菌群可通过菌群代谢物、毒素或分子改变肠道上皮的渗透性并影响疾病发生。肠道菌群还可以通过调节免疫来影响恶性肿瘤患者预后，甚至影响免疫治疗的应答率。本文总结了肠道菌群与恶性肿瘤之间的复杂关系，并认为肠道菌群的调节是肿瘤治疗的一个重要研究方向。

目的:探讨PD-1、VEGFR2抑制剂联合干预结肠癌肝转移的临床研究。方法:选取2021年2月至2022年12月在济宁医学院附属医院收治的120例结肠癌肝转移患者为研究对象。根据治疗方案将患者分为对照组（n=60）和观察组（n=60），对照组接受PD-1抑制剂治疗，观察组接受PD-1抑制剂与VEGFR2抑制剂联合治疗。通过动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）评估肿瘤血管密度和渗透性。通过蛋白印记分析PD-1和VEGFR2蛋白表达。通过ELISA检测患者干预前后血清炎症因子IFN- γ、TNF- α、IL-12水平。比较两组的肿瘤控制效果、平均总生存期和平均无进展生存期。 结果:干预前，观察组与对照组患者比较，血管渗透性和密度的差异无统计学意义（ P>0.05）；干预6周后，观察组血管渗透性和密度较对照组降低（K^trans：0.12±0.01 vs. 0.16±0.02；Ve：0.25±0.01 vs. 0.33±0.03； P<0.05），对照组血管渗透性和密度干预前后无显著变化。干预前，观察组与对照组比较，PD-1和VEGFR2蛋白表达的差异无统计学意义（PD-1：2.04±0.20 vs. 1.95±0.18；VEGFR2：1.87±0.18 vs. 1.95±0.19； P>0.05）；干预6周后，两组PD-1和VEGFR2蛋白表达较干预前降低，观察组PD-1和VEGFR2蛋白表达较对照组降低（PD-1：1.04±0.02 vs. 1.30±0.04；VEGFR2：1.12±0.01 vs. 1.57±0.16； P<0.05）。干预前，观察组与对照组比较，血清IFN- γ、TNF- α、IL-12水平的差异无统计学意义；干预6周后，两组血清IFN- γ、TNF- α、IL-12水平较干预前都升高，但观察组IFN- γ、TNF- α、IL-12升高水平较对照组更明显（IFN- γ：（38.44±3.28）pg/mL vs.（27.55±2.63）pg/mL；TNF- α：（44.62±2.15）pg/mL vs.（30.57±2.09）pg/mL；IL-12：（33.49±2.51）pg/mL vs.（20.75±1.86）pg/mL； P<0.05）。对照组肿瘤部分缓解8例，肿瘤稳定期14例，肿瘤有效控制22例，观察组肿瘤部分缓解17例，肿瘤稳定期24例，肿瘤有效控制41例，观察组PR、SD和DCR较对照组升高，差异有统计学意义（ P<0.05）。观察组平均总生存期和平均无进展生存期较对照组延长。 结论:PD-1和VEGFR2抑制剂联合治疗显著提高了结肠癌肝转移患者的肿瘤控制效果和生存期。通过降低肿瘤血管密度和渗透性、增强免疫应答，减少肿瘤细胞的免疫逃逸，这种联合干预为治疗结肠癌肝转移提供了一种更有效的临床策略。

目的 探讨乙酰唑胺对万古霉素耐药肠球菌(VRE)体内外抗菌活性作用和可能的作用机制.方法 实验菌株为医院临床分离的肠球菌菌株,经鉴定为VRE菌株,分别进行体外和体内抗菌活性研究.采用琼脂平板稀释法测定乙酰唑胺对VRE的最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC),杀菌曲线实验测定待测菌株的时间杀菌变化曲线,检测胞外碱性磷酸酶(AKP)含量评估对细胞壁的破坏作用,计算相对电导率测定评估细胞膜渗透性.使用临床分离的VRE菌株建立腹膜炎小鼠模型,分为对照组(正常小鼠),模型组(腹膜炎小鼠)和乙酰唑胺组(30 mg/kg/5 h干预),每组10只.干预30 h后统计各组小鼠死亡情况,进行腹膜液、脾脏、肝脏菌落计数,HE染色观察脾脏、肝脏病理改变.结果 乙酰唑胺对VRE的抑菌活性检测显示,MIC和 MBC分别为1.45 mg/L和4.62 mg/L.Time-Kill曲线分析乙酰唑胺杀菌动力学显示,乙酰唑胺杀菌活性与时间和浓度呈正相关,乙酰唑胺浓度越大,细菌死亡率越高,时间越长,杀死的细菌越多.当乙酰唑胺浓度达到16×MIC,作用时间达到12 h时,VRE细菌生长被完全抑制.干预30 h后,对照组小鼠均存活,存活率100％;模型组小鼠7只陆续死亡,存活率30％;乙酰唑胺组小鼠2只出现死亡,存活率80％,存活率明显高于模型组(P＜0.05).相较于对照组,模型组小鼠腹膜液、肝脏、脾脏菌载量均明显提高(P＜0.05);相较于模型组,乙酰唑胺组小鼠腹膜液、肝脏、脾脏菌载量均明显降低(P＜0.05).与对照组比较,1 × MIC组和4×MIC组AKP含量显著升高(P＜0.05);与1×MIC组比较,4×MIC组AKP含量显著升高(P＜0.05),乙酰唑胺对VRE细胞壁的破坏作用呈现剂量依赖.与对照组比较,1×MIC组和4×MIC组电导率显著升高(P＜0.05);与1×MIC组比较,4× MIC组相对电导率显著升高(P＜0.05),乙酰唑胺对VRE细胞渗透性的提高作用呈剂量依赖.结论 乙酰唑胺对VRE具有较好的体内、体外抗菌活性,其作用机制可能与破坏细胞完整性有关.

代谢综合征是一组复杂的代谢紊乱症候群,其全球发病率不断升高,严重威胁人类的健康,但临床上尚无特效药.钠-葡萄糖耦联转运体2(SGLT2)抑制剂是一种新型口服降糖药物,它不仅可以通过抑制肾脏近曲小管上皮细胞对葡萄糖的重吸收促进尿糖排泄这种非胰岛素依赖方式降低血糖,还可以通过改善胰岛β细胞功能、降低炎症反应、抑制氧化应激来降低血糖.此外,SGLT2抑制剂还可以通过渗透性利尿、增加脂肪代谢以减轻体重;通过抑制交感神经系统过度激活、改善血管功能等作用降低血压;通过增加三酰甘油降解进而改善血脂;通过促进肾脏及肠道尿酸排泄和减少尿酸合成来降低血尿酸.本文就SGLT2抑制剂对代谢综合征相关代谢紊乱的改善作用及其相关调控机制进行综述.

瘀血贯穿于脂质代谢紊乱发展全过程,是其发生发展的促进因素.瘀血阻滞是脂质代谢紊乱重要病机.从瘀论治能有效治疗脂质代谢紊乱,其潜在药理作用机制包括抑制肠道脂质消化吸收、增加脂质排泄;限制肝脏和脂肪组织脂质合成,促进脂质氧化利用和白色脂肪棕色化,减轻脂质沉积;调控肝脏、巨噬细胞、脂肪细胞等脂质转运和血脂运输,减少细胞脂质含量.此外,从瘀论治还能通过以下途径改善包括肝脏、脂肪组织在内的脂质代谢:调节肠道微生物,改善肠道渗透性和恢复肠壁完整性;通过抑制核因子E2相关因子2(Nuclear erythroid 2-related factor 2,Nrf2)-血红素加氧酶-1(Heme oxygenase 1,HO-1)等途径而抗氧化;调节免疫细胞、抑制炎症细胞趋化和极化、控制核因子κB(Nuclear facto-κB,NF-κB)信号通路和 NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3(NOD-like receptor thermal protein domain associat-ed protein 3,NLRP3)炎症小体活化而改善炎症反应;通过改善自噬而影响氧化应激和炎症反应等病理生理过程.探讨有关从瘀论治脂质代谢紊乱的药理作用机制,这将有助于为临床推广应用从瘀论治脂质代谢紊乱提供新策略和科学依据.

目的 测定不同浓度甘草素在大鼠不同肠段的渗透性,初步探讨甘草素在肠道中的吸收机制,并对甘草素进行生物药剂学分类预测.方法 参考2020年版《中国药典》中关于溶解度定义,考察甘草素在pH 1.2、4.0、6.8、7.4 的缓冲液和水中的平衡溶解度来评价甘草素的溶解性,采用在体单向肠灌流模型测定甘草素在25、50、75 μg·mL-1 对大鼠十二指肠、结肠、空肠、回肠的渗透性;结合溶解性和渗透性结果预测甘草素生物药剂学分类.结果 甘草素在不同pH下和水中平衡溶解度都低于100 μg·mL-1,溶解度为不溶或几乎不溶,亲脂性不强,甘草素在大鼠不同肠段下的渗透性都大于 1.2×10-3 cm·min-1,为易吸收药物.结论 甘草素在大鼠肠吸收中存在自身吸收抑制,存在吸收饱和特性,可能有主动转运或扩散等转运机制参与,预测甘草素为生物药剂学Ⅱ类药物,为低溶解度,高渗透性药物.

从骆驼科动物血清中提取的纳米抗体,由于其具有不同于传统单克隆抗体的结构和较小的尺寸,以及高特异性、高理化稳定性和组织渗透性等特征,因此显示出巨大的应用潜力,被认为是生物医学发展中有前景的治疗性蛋白.利用微生物生产表达纳米抗体无须翻译后修饰,可实现大规模生产,且显著降低生产成本.目前常规生产纳米抗体的表达系统主要为大肠杆菌、毕赤酵母和哺乳动物细胞系,此外还有真菌、植物细胞、昆虫细胞及乳酸杆菌等表达系统.详细介绍了不同表达系统的特点、优势及应用,并总结了各个系统亟须解决的问题,同时概述了治疗性纳米抗体药物的生产、研发情况及临床疾病治疗应用,以期为选择合适的表达系统,用于治疗性纳米抗体的生产及临床治疗提供参考依据.

目的 本研究建立Caco-2单层细胞模型研究野鸦椿酸摄取和转运特性.方法 采用超高效液相色谱-三重四极杆质谱联用仪(UPLC-TQ-MS)测定野鸦椿酸的含量,考察不同时间、温度对其摄取的影响,在此基础上考察不同浓度、P-gp抑制剂、螯合剂和pH对其双向转运的影响.结果 在 37℃条件下,野鸦椿酸在Caco-2 细胞模型上 180 min时的摄取量为(8.38±0.87)μg/mg.野鸦椿酸低、中、高浓度的表观渗透系数(Papp 值)与浓度呈正相关,分别为(61.41±2.92)×10-4、(146.90±14.91)×10-4、(167.18±6.72)×10-4 cm/s,P-gp抑制剂和螯合剂对其Papp值无影响,弱酸性环境(pH=6.00)可明显提高其Papp 值,其外排率(ER)介于 0.8～1.4 之间.结论 在Caco-2细胞模型中野鸦椿酸跨膜渗透性良好,其主要吸收方式为被动扩散,不是P-gp的底物,且不存在细胞旁路转运.本研究可为含有野鸦椿酸的药物的体内肠道吸收提供实验依据.