目的:对1例临床高度怀疑为肾单位肾痨(nephronophthisis, NPHP)的患儿进行基因变异鉴定与分析，以明确其诊断。方法:抽取患儿及其父母的外周血样，应用高通量测序技术对患儿进行测序分析，对可疑致病变异位点进行患儿及其父母的Sanger测序验证。结果:患儿为7岁先天失明的女孩，因无明显诱因反复呕吐伴乏力、精神差7～8天于当地医院就诊，后以"肾功能衰竭"转入本院。患儿尿常规潜血(3＋)，尿蛋白(1＋)，血尿素氮、肌酐进行性明显升高；超声检查双肾体积略增大，肾实质回声增强，皮髓质分界不清，提示双侧肾脏多发囊肿。临床拟诊为"肾单位肾痨"。测序结果示患儿 CEP290基因存在c.2587-2A>T和c.2251C>T复合杂合变异，经Sanger测序验证分别遗传自其母亲和父亲。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南，患儿携带的 CEP290基因两个变异均被判定为致病性变异。 结论:患儿被确诊为 CEP290基因变异所致的肾单位肾痨6型，该疾病案例在国内尚未见报道，为该病基因型与表型的相关性提供了新的证据。

目的:对1例既往有胎儿双肾体积增大及羊水过少孕育史，本次妊娠16周余超声提示为双侧多囊性肾发育不良及羊水过少的引产胎儿行肾脏病理及分子遗传学检查，明确其病因，并为该家系的产前诊断和遗传咨询提供依据。方法:对胎儿行超声检查明确其肾脏形态学改变，经遗传咨询后胎儿父母决定终止妊娠，取引产胎儿肾脏组织行病理学检查，通过目标区域捕获二代测序(next generation sequencing，NGS)对胎儿行遗传性肾脏疾病基因变异筛查，对胎儿及其父母行可疑致病基因变异位点Sanger测序验证。结果:胎儿肾脏组织学检查提示为多囊性改变，未见正常的肾脏结构、肾皮质或髓质。NGS和PCR等检查明确胎儿携带 INVS基因c.100＋1G>A杂合变异和第3外显子杂合缺失，均为致病性变异，分别来自其母亲和父亲。 结论:对一个双侧多囊性肾发育不良引产胎儿明确诊断为肾单位肾痨2型(type Ⅱ nephronophthisis, NPHP2)，对该家庭再次生育提供了精准的指导。NPHP2疾病的基因诊断在国内鲜有报道，本研究结果加强了对该类疾病临床表现和遗传学病因的认识。

目的 提高对肾单位肾痨(nephronophthisis,NPHP)及相关综合征患儿临床表型和基因特点的认识.方法 回顾性分析2018年1月—2022年11月河北医科大学第二医院儿科诊治的8例NPHP及相关综合征患儿的临床资料,对其临床特征和基因检测结果进行分析.结果 8例NPHP患儿中,男5例,女3例,起病年龄15个月至12岁,就诊时均存在不同程度肾功能异常.8例患儿中,2例以发育落后首发,2例以贫血为首发,2例为体检发现肾功能异常;肾外表现包括心血管异常2例,骨骼发育异常2例,肝功能异常1例,视网膜色素变性1例,内脏镜面转位1例.8例患儿肾脏B超均有结构改变,4例尿常规显示存在轻至中度蛋白尿.5例为NPHP1基因突变,NPHP3、IFT140、TTC21B基因突变各1例,共发现4个新突变位点.结论 NPHP及相关综合征患儿常以发育落后或贫血为首发表现,部分患儿合并肾外表现.对不明原因肾功能异常患儿,应考虑到NPHP及相关综合征,高通量测序技术有助于明确诊断.

目的 总结2例在婴幼儿期进展为终末期肾病(ESRD)的NPHP3基因突变致肾单位肾痨(NPHP)患儿的临床特征及基因突变的特点.方法 收集患儿的一般情况、肾活检、影像学、实验室检查和基因测序结果,并行文献复习.结果 ①2例均为男性,发病年龄3和17个月,均以黄疸、肝功能异常为首发症状,2例进展至ESRD的年龄分别为11和35个月.例1肾活检病理肾小管间质炎,肾小球轻度病变,未见囊肿;肝脏活检肝细胞弥漫性变性,间质纤维组织增生.未发现家族中有类似疾病.②行高通量测序结果显示,例1存在NPHP3基因C.2369A＞G(p.L790P)、c.1358A＞G (p.L453P)杂合错义突变,例2存在c.1174C＞T(p.R392X)无义突变和IVS26-3A＞G剪切突变.2例均为复合杂合突变,均分别来自患儿父母.p.L453P和p.L790P错义突变及IVS26-3A＞G剪切突变经软件预测为有害突变.除IVS26-3A＞G外均为新发现的突变.③共检索到18篇文献1 504例NPHP患者行NPHP3测序,79例检测到NPHP3纯合突变或复合杂合突变.其中19例在新生儿期进展为ESRD,需要肾脏替代治疗,常伴有肺发育不良和胰腺囊肿,在胎儿期表现为羊水少,超声提示双肾增大,伴有囊性改变,常被诊断为常染色体隐性遗传多囊肾;余20例(含文2例)在5岁前进展为ESRD,以肝功能异常和贫血为主要表现,常伴肝脏纤维化和胆管发育异常;42例在5岁后进展为ESRD,以贫血、肾功能异常和高血压等肾脏表型为主.结论 NPHP3基因突变所致NPHP并非传统意义上的青年型NPHP,约半数在5岁前进展为ESRD,故婴幼儿期不明原因的黄疸和肝功能异常应警惕NPHP3基因突变可能.本研究发现的c.1358A＞G、C.2369A＞G和c.1174C＞T突变为新发现的NPHP3基因突变类型.

目的 总结9例PKHD1基因突变患者的临床特征,进一步提高对该基因突变所致表型谱的认识.方法 收集2011年1月至2016年12月期间于复旦大学附属儿科医院泌尿系统疾病诊治中心收治的9例PKHD1基因突变患者的临床资料,包括病史特点、相关实验室检查、影像学和家族史等资料.9例患者采用外显子捕获的方法对4000种人类单基因病的相关致病基因(例1～4)或全外显子(例5～9)进行高通量测序,按照高通量测序变异筛查流程进行测序数据分析,发现9例患者均存在PKHD1基因变异,未发现肾单位肾痨等疾病致病基因的突变.利用文献检索、相关国际数据以及生物信息学对PKHD1基因变异进行分析,确定每一变异位点为报道的致病性突变或预测为有害性突变.Sanger法对PKHD1基因突变结果进行验证,在家系中进行突变分析,并进行相关文献复习.结果 9例患者中,男性5例,女性4例,平均发病年龄2.6岁(0.5～ 5.2岁).肾脏B超提示,9例患儿肾脏均有囊肿形成,其中6例双肾脏体积增大,1例肾脏大小正常,1例慢性肾脏病5期双侧肾萎缩;2例血管受累,表现为肾动脉狭窄;1例肺部受累,表现为左侧主支气管局灶狭窄;1例有膀胱输尿管反流.9例PKHD1基因突变者中,3例为纯合突变,6例为复合杂合突变,无义突变1个,移码突变1个,错义突变15个.2例有3个杂合突变,2例有c.5935C＞T突变,另2例有c.5869G＞A突变,其他患者有各不相同的突变.共发现10个新的突变位点.结论 PKHD1基因突变的患者不仅肾脏体积可不增大,甚至可以萎缩.肾动脉狭窄、膀胱输尿管反流、支气管狭窄均是首次在PKHD1基因突变患者中报道.PKHD1基因无热点突变,新发现的c.274C＞T、c.9059T＞C、c.8996delG、c.281C＞T、c.10424T＞A、c.7092T＞G、c.4949T＞C、c.5869G＞A、c.6197A＞G和c.1877A＞G突变进一步丰富了PKHD1基因突变谱.

目的 探讨Joubert综合征合并肾单位肾痨的临床、影像学特点、病理特征及分子遗传学,进一步加深对该病的认识.方法 回顾性分析1例Joubert综合征合并肾单位肾痨患儿的临床资料、实验室检查,影像学资料,肾穿刺活检病理以及分子遗传学,并进行文献复习.结果 患儿男性,7岁.因面色苍黄2年,发现肾功能异常12天人院.查体:生长发育迟缓及智力障碍,肌张力低下,异常眼部运动,特殊面容.双肾MRI显示皮髓质交界处见多发类圆形囊肿.头颅MRI显示小脑蚓部发育缺如,并呈现“中线裂征”、“磨牙征”和“蝙蝠翼状”.肾穿刺组织活检镜下见中～重度肾小管萎缩及间质纤维化,肾小管基底膜不规则增厚或变薄,分层和撕裂,肾间质中可见淋巴细胞及浆细胞浸润.基因检测见RPGRIP1L基因出现纯合变异,其父母为杂合变异.结论 本例患儿小脑蚓部发育缺如等特征性影像学以及临床特点,Joubert综合征诊断明确.肾病理见肾小管及肾间质特殊改变,以及基因RPGRIP1L出现错义突变,结合临床分析可明确Joubert综合征(7型)合并肾单位肾痨.

临床资料1病史回顾患者朱某,男,21岁,主因“发现泡沫尿伴血肌酐升高2年”于2017年3月14日在我科就诊.2年前无明显诱因发现尿泡沫增多,于当地医院检查尿蛋白(+++),24 h尿蛋白定量3.6 g/d,血清肌酐231.7 μmol/L、尿素氮8.4 mmol/L,B超提示双肾体积缩小、左肾囊肿,诊断为“慢性肾炎”,具体治疗不详,疗效欠佳,后就诊于上海某三甲医院,入院查尿蛋白(++),24 h尿蛋白定量1 558 mg/d,血清肌酐256 μmol/L,诊断为“慢性肾衰竭”,予复方α-酮酸片、肾康栓、肾康复胶囊等药物治疗,肾功能未见明显好转,规律复查血肌酐呈进行性升高.1年余前无明显诱因出现腰痛,无发热,无肉眼血尿,就诊于北京大学第一医院,门诊查尿蛋白(++)、潜血(+),24 h尿蛋白定量1g/d,血清肌酐425 μmol/L、尿素氮12.73 mmol/L,B超提示双肾体积缩小、双肾囊肿,诊断为“CKD4期,慢性肾炎”,后经基因检测,诊断为肾单位肾痨.给

肾单位肾痨(NPHP)是一组常染色隐性遗传,主要累及肾小管间质的囊性肾病.该文报道1例TTC21B基因突变所致的NPHP 12型.患儿女,起病隐匿,3岁6个月首次就诊时即存在中量蛋白尿、肾功能损害、高血压2期,并伴有内脏反位、短指/趾,4岁前进展到终末期肾病.尿蛋白电泳以肾小球性蛋白尿为主.尿β2-微球蛋白、尿α1-微球蛋白等肾小管指标均明显增高.基因检测显示TTC21B基因存在c.1552T＞C(p.C518R)、c.752T＞G(p.M251R)复合杂合突变,前者来自父亲,后者来自母亲.c.752T＞G为新发突变.TTC21B基因突变患儿的肾脏病理除了NPHP典型的肾小管改变外,多同时存在显著的肾小球损害.

病例资料患者,女,1岁9个月.因"皮肤瘙痒3个月,发现血肌酐升高1个月"于2019年4月9日入住我科.患儿于入院前3个月无明显诱因出现全身皮肤瘙痒,无发热、咳涕,无吐泻,无皮疹、关节疼痛,无浮肿等不适;至当地医院皮肤科间断治疗2个月,症状无改善.20余天前无明显诱因下出现呕吐、腹泻,呕吐非喷射性,呕吐物无血丝、血块,解稀水便5～6次/d.至当地医院就诊,查腹部超声示双肾实质回声增强;遂于2019年3月14日至2019年4月10日于某专科医院住院治疗,查粪常规轮状病毒弱阳性,动脉血气分析检测:pH值7 .2 ,二氧化碳分压(PCO2 )19 .7 mmHg ,氧分压(PO2 ) 138 .0 mmHg ,剩余碱(BE(B))-18 .5 mmol/L;外周血常规:白细胞4 .71 × 109/L ,血红蛋白63 g/L ,血小板226 × 109/L;血生化:丙氨酸转氨酶(ALT)251 U/L ,天冬氨酸转氨酶(AST) 126 U/L ,碱性磷酸酶(AKP)841 U/L ,肌酐(Cr)139 μmol/L ,尿素氮(BUN)19 .54 mmol/L ,尿酸(UA)555 μmol/L ,总胆固醇(TC)9 .1 mmol/L ,降钙素原(PCT ) 1 .42 ng/ml ,尿常规示pH7.0,尿蛋白阴性,红细胞0～1/HP,白细胞0～1/HP,凝血功能、补体C3、补体C4正常,泌尿系统超声示双肾增大(左7.6cm×3.6cm;右7.4cm×2.7cm)、双肾弥漫性病变,腹部超声、胸片未见明显异常,肾穿活检光镜示小球发育幼稚伴部分硬化及明显间质小管病变;电镜示肾小球基底膜明显皱缩,足突大部分融合,有微绒毛变,未见确切电子致密物沉积,给予补液、纠酸、保肝、降压等对症治疗,4月2日(入院后第20天)复查生化示血ALT 410 U/L ,AST374 U/L ,血Cr178 μmol/L ,估算肾小球滤过率(eGFR) 21 .4 mL · min-1 · (1 .73 m2 )-1 ,建议完善肝脏穿刺活检,家属拒绝.于2019年4月14日转至我科治疗.

慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)是威胁人类健康的常见疾病.据报道,全球范围内CKD的发生率为10％～13％[1-3],仅次于高血压和糖尿病.2007年有研究报道,美国人群中CKD的发生率高达13.1％[3].2009年和2012年,我国的2项大组流行病学调查数据分别显示,CKD的患病率高达11.8％[1]和10.8％[2],而遗传因素是导致CKD发生、发展的重要原因,特别是在儿童CKD患者中,常见的遗传性肾脏病包括先天性肾脏及尿路畸形(congenital anomalies of the kidney and urinary tract,CAKUT)、激素抵抗型肾病综合征(steroid-re-sistant nephrotic syndrome, SRNS)、肾单位肾痨(nephronoph-thisis, NPHP)等[4].儿童 CKD 中遗传性肾脏病占 42.1％～52.1％[4-5],且与患儿的起病年龄密切相关,起病年龄越早,为遗传性肾脏病的概率越高.尽管成人CKD中遗传性疾病所占百分比低于儿童,但仍有9.3％的成人CKD患者是由单基因突变所致,成人常见的遗传性肾脏病包括常染色体显性遗传多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease,ADP-KD)、奥尔波特综合征(Alport综合征)和常染色体显性遗传肾小管间质性肾病(autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease, ADTKD)等.此外,遗传因素与CKD的进展及预后相关,如APOL1的G1、G2变异与黑人终末期肾脏病(end stage renal disease, ESRD)相关.一项基于512万挪威人群的调查显示,相对于一级亲属无 ESRD 的个体,一级亲属患有ERSD的个体发生ESRD的风险增高7.2倍[6].因此,对CKD患者进行基因检测,不但有助于明确诊断,而且对患者预后判断以及决定治疗方案均有重要意义.目前,国内多家单位都已开展肾脏病患者的基因检测,但仍存在基因检测的指征不明确、如何选择检测方法以及基因检测的结果解读存在困惑等诸多问题.本文将针对如何在CKD患者中选择需要进行基因检测者及检测的应用价值进行综述.