目的 评价目前国产氨苄西林胶囊的质量现状及存在问题.方法 按国家药品抽检计划总体要求,采用法定检验方法结合探索性研究对氨苄西林胶囊样品进行检验,通过对杂质谱、溶出度、溶出曲线、原料药对制剂质量的影响和包装材料对制剂质量的影响等项目的考察,分析本品的质量状况.结果 按法定标准检验103批次样品,合格率100％,与2016年氨苄西林胶囊国抽结果比较,产品质量总体持续稳定.探索性研究对各杂质的来源与结构进行了确证;溶出度测定方法采用HPLC法检测结果与标准检验排除胶囊壳干扰后结果无明显差异;不同企业样品的溶出曲线存在较大差异;原料药的质量影响制剂质量;不同包装氨苄西林胶囊在相同的放置条件下杂质变化差异较大.结论 氨苄西林胶囊质量总体较好,现行质量标准需进一步完善,建议修订溶出度测定方法为HPLC法以消除胶囊壳的干扰;建议企业开展仿制药质量和疗效一致性评价,选用质量更好的原料药,选用防潮效果更好的铝塑铝包装,或者在铝塑泡罩外加防潮袋.

目的:建立一种在线富集-光纤传感分光光度法测定胶囊壳中六价铬含量.方法:在碱性条件下,硝酸铈为沉淀剂、用聚四氟乙烯滤膜管对六价铬进行在线富集、以HNO3为洗脱剂、二苯基碳酰二肼为显色剂、采用自制流通池与光纤光谱仪连接构成的流动注射分析系统对胶囊壳中六价铬进行含量测定.考察了沉淀剂、洗脱剂、流速、富集时间、显色剂浓度、反应管长度和共存离子的影响.结果:在最佳实验条件下测定六价铬的线性范围是0.5～3.5 μg· L-1,六价铬摩尔浓度与吸光度呈良好的线性关系,相关系数r=0.999、检出限为76.64×10-3μg·L-1、相对偏差为1.4％、加标回收率为96.7％～103.7％.结论:本实验测定胶囊中六价铬的方法简单,样品通过在线富集排除干扰因素的影响,无需前处理,可以用于直接测定胶囊中Cr(Ⅵ)的含量及评价.

目的 通过对软胶囊囊壳处方成分及剂量筛选优化,改善囊壳交联老化反应所引起的崩解迟释的状况.方法 通过星点设计-效应面法,模拟三维立体的数据模型,对增塑剂的比例,崩解剂和抗氧剂的种类和剂量进行筛选优化,结合酸度调节剂和水解大豆蛋白单因素筛选,完成软胶囊壳的抗老化处方筛选.结果 当增塑剂甘油与山梨醇质量比为1.95∶1;崩解剂采用聚乙二醇-400,聚乙二醇-400与明胶质量比为0.06∶1;抗氧剂采用赖氨酸,赖氨酸与明胶质量比为0.05∶1,水解大豆蛋白与明胶质量比为0.08∶1时,软胶囊囊壳具有相对稳定且较大的平衡溶胀量和较短的崩解时间.结论 上述三种因素对明胶的交联老化反应具有显著的改善作用.柠檬酸和水解大豆蛋白可以显著缩短老化囊壳的崩解时间,且水解大豆蛋白的作用优于柠檬酸.由星点设计-效应面法设计得出的最佳处方合理、稳定且可行.

目的制备复方瓜蒌-阿司匹林微丸胶囊,并进行体外释药评价.方法采用空白丸芯上药法,通过流化床包衣技术制备瓜蒌含药丸芯并包薄膜衣层.通过正交实验优化处方和工艺,并采用挤出滚圆法制备阿司匹林含药丸芯,以流化床包衣法包隔离层和肠溶层.根据含药量将两种微丸混合灌装于1号胶囊壳制得复方瓜蒌-阿司匹林微丸胶囊,并通过体外释放度评价其释药性.结果微丸圆整度、堆密度、脆碎度等指标符合规定要求.在0.1 mol/L盐酸中,瓜蒌微丸在15 min内迅速崩解,阿司匹林肠溶微丸在2h内累积释放度＜5％;在pH6.8磷酸缓冲溶液中,阿司匹林在45 min内累积释放度＞80％.结论复方瓜蒌-阿司匹林微丸胶囊剂处方组成合理、制备工艺重现性良好.瓜蒌可于胃中释放,阿司匹林可定位于肠道中释放.

制备柚皮素自微乳不对称膜渗透泵胶囊并考察其体外释药行为.实验利用球晶技术进行自微乳的固化研究,以醋酸纤维素浓度、栓模浸入聚合物溶液中时间、栓模浸入淬火液中时间为自变量,采用星点设计-效应面优化法,以囊壳厚度和24h药物累积释放度为因变量,确定不对称膜渗透泵胶囊壳的最佳制备工艺.其最佳制备工艺为:醋酸纤维素浓度9.44％,栓模浸入聚合物溶液中时间3.77 min,栓模浸入淬火液中时间15.86 min,按最佳工艺得到的药物累积释放度为96.27％,囊壳厚度为0.275 mm.体外释药行为符合零级释药方程(R=0.999 7).柚皮素自微乳不对称膜渗透泵胶囊可有效控制药物缓慢释放,解决难溶性药物制成渗透泵制剂释药不完全的问题.

目的:评价国产吗替麦考酚酯口服制剂的质量现状及存在问题.方法:按国家评价性抽验计划总体要求,采用法定检验方法结合探索性研究方法对6个厂家的60批次吗替麦考酚酯胶囊和9个厂家的86批次分散片的溶出度、有关物质、水分、胶囊壳中铬含量、Z-吗替麦考酚酯和含量测定等进行检验,并对检验结果进行统计分析.结果:146批样品按法定标准和新制定的标准检验和新制定的标准合格率均为100.0％.结论:国产吗替麦考酚酯口服制剂总体质量状况良好,但与原研样品相比仍有一定的提高空间.此次评价发现"一药多标"问题明显,标准不统一,无法对不同药厂的样品进行客观评价.应制订新的吗替麦考酚酯分散片质量标准.

目的 探讨菌群移植治疗肠道疾病的有效性和安全性.方法 采用描述性病例系列研究方法.收集2014年5月至2018年11月期间接受菌群移植治疗并随访3个月以上患者2 010例的临床资料,其中同济大学附属第十人民医院1 206例,南京东部战区总医院804例;男性797例,女性1 213例;年龄(49.4±16.5)岁.病例纳入标准为患有菌群移植治疗适应证并自愿接受菌群移植治疗者;排除孕妇或哺乳期妇女、终末期疾病患者、正在参加或3个月内参加了其他临床试验的病例、既往有肠道病原体感染史、近2周口服抗生素或质子泵抑制剂(PPI)等以及处于免疫抑制状态者.入组患者及其家属知情同意并填写知情同意书.其中便秘1 356例,炎性肠病175例,慢性腹泻148例,放射性肠炎127例,肠易激综合征119例,自闭症(合并便秘、腹泻等肠道不适)85例.供体要求标准:(1)18~30岁非亲属、非孕期健康成年人,具有健康生活方式及良好饮食习惯,自愿参加粪便捐赠工作;(2)3个月内未服用抗生素;(3)既往无慢性病如便秘、肠易激综合征、炎性肠病等,无自身免疫性疾病,未处于免疫抑制状态,无恶性病史;(4)传染病病原体检查(乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒螺旋体、艾滋病病毒等)阴性;(5)粪便检查(艰难梭状芽孢杆菌、痢疾杆菌、志贺杆菌、弯曲菌属及寄生虫等)阴性.入组后的供体要求:(1)每2个月复查体检1次,仍然符合上述标准要求;(2)每次捐赠粪便均留样行16S rRNA测序,保证粪便菌群的组成及多样性稳定可靠.菌群移植菌液的制备参考国际Amsterdam菌液制备规范,制备流程不超过1 h;菌群胶囊的制备为上述菌液制备完成后制成悬液预冻,将冻结样品移入冷冻干燥机中冷冻干燥,冻干后的菌粉进行胶囊包装,胶囊壳采用耐酸羟丙甲纤维素胶囊(0号)及小儿专用型胶囊(3号),密封包装后在?20℃冰箱中保藏.菌群移植治疗途径包括放置鼻肠管后连续6 d接受经鼻肠管(入空肠)输注肠菌溶液移植治疗(鼻肠管移植)、连续6 d口服肠菌胶囊治疗(口服胶囊移植)以及通过结肠镜一次性将菌液注入结肠(结肠镜移植)3种方法.移植治疗前进行肠道准备(鼻饲聚乙二醇,直至排水样粪便);治疗及随访期间停止其他治疗,非必要时不建议服用其他药物.结果 全组2 010例患者采用鼻肠管移植(鼻肠管组)1 497例,口服胶囊移植(口服胶囊组)452例,结肠镜移植(结肠镜组)61例.便秘患者接受菌群移植治疗后3、12和36个月的临床治愈率分别为41.3%(560/1 356)、35.2%(320/909)和31.4%(69/220),临床改善率分别为29.0%(393/1 356)、27.8%(253/909)和29.1%(64/220);炎性肠病3个时间段的临床治愈率分别为33.1%(58/175)、29.9%(35/117)和24.5%(12/49),临床改善率分别为31.4%(55/175)、27.4%(32/117)和57.1%(28/49);慢性腹泻3个时间段的临床治愈率分别为87.8%(130/148)、81.8%(81/99)和78.3% (36/46),临床改善率分别为8.1%(12/148)、7.1%(7/99)和4.3%(2/46);放射性肠炎3个时间段的临床治愈率分别为61.4%(78/127)、56.5%(48/85)和47.6%(20/42),临床改善率分别为21.2%(27/127)、15.3%(13/85)和14.3%(6/42);肠易激综合征3个时间段的临床治愈率分别为53.8%(64/119)、45.0%(36/80)和6/15,临床改善率分别为21.0%(25/119)、26.2%(21/80)和4/15;自闭症3个时间段的临床治愈率分别为23.5%(20/85)、22.8%(13/57)和20.0%(5/25),临床改善率分别为55.3%(47/85)、49.1%(28/57)和40.0%(10/25).鼻肠管组3、12和36个月的临床治愈率分别为47.7%(714/1 497)、42.8%(425/994)和39.1%(128/327),临床改善率分别为29.1%(436/1 497)、27.0%(268/994)和28.1%(92/327);口服胶囊组3个时间段的临床治愈率分别为38.7%(175/452)、30.2%(91/301)和33.3%(16/48),临床改善率分别为24.3%(110/452)、26.2%(79/301)和25.0%(12/48);结肠镜组3个时间段的临床治愈率分别为34.4%(21/61)、32.7%(17/52)和18.2%(4/22),临床改善率分别为21.3%(13/61)、13.5%(7/52)和45.5%(10/22).治疗和随访期间均未发生严重不良反应,鼻肠管组 患者的不良反应以呼吸道不适比例为多,占13.1%(196/1 497),口服胶囊组则以吞咽胶囊时恶心呕吐比例较高,占7.1%(32/452);结肠镜组以腹泻为主,占37.7%(23/61);上述症状均于鼻肠管拔除、或治疗结束、或住院观察1~3d内消失.结论 菌群移植技术是一项治疗肠功能障碍疾病安全有效的方法.

目的:探讨3种医院胶囊制剂(黄参胰生胶囊、祛风宁胶囊和松萜灵胶囊)的微生物限度检查方法.方法:根据《中华人民共和国药典:四部》(2015年版)通则1105、1106,对需氧菌总数、霉菌及酵母菌总数和控制菌进行适用性检查.结果:3种医院胶囊制剂采用1:100供试液平皿法测定需氧菌总数,铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌的回收率均为0;培养基稀释法无法消除供试品对控制菌的抑菌性.胶囊壳平皿法回收率测定结果显示,胶囊壳浓度稀释至1:200,胶囊壳的抑菌性仍未消除,铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌及枯草芽孢杆菌的回收率为0.去除胶囊壳后,药品内容物可用1:20供试液平皿法进行需氧菌总数、霉菌及酵母菌总数测定;直接接种法进行控制菌检查.结论:胶囊壳显著抑制微生物生长,建议关注胶囊壳质量安全.

目的 以中成药乙肝解毒胶囊为例,建立高效液相色谱-二极管阵列检测器检测法,测定硬胶囊囊壳中9种人工合成色素(着色剂)的含量.方法 采用HPLC-DAD法对柠檬黄、日落黄、苋菜红、胭脂红、赤藓红、亮蓝、喹啉黄、偶氮玉红和诱惑红等9种水溶性色素进行测定,色谱柱为Agilent Zorbax Extend C18(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为甲醇-20 mmol/L乙酸铵溶液梯度洗脱,流速为1.0 ml/min,柱温35℃,进样体积5μl.结果 各色素及相应色谱峰分离效果较好,在8.74～960 ng范围内呈良好线性关系(r=0.9997～1.0000),加样回收率为90.42％～104.07％.26批次样品囊壳中均有1～5种色素检出,其中13批检出色素＞3种,15批色素总使用量高于0.5％.结论 胶囊囊壳中着色剂使用有待统一规范,本实验方法可用于相关药品及保健品硬胶囊囊壳的质量控制.

目的 设计一种具有纳米级粗糙表面的改性甘露醇载体,基于该载体制备布地奈德吸入粉雾剂(Dry powder inhalers,DPIs)以提高肺部药物递送效率.方法 通过影响因素试验、加速试验和长期试验,考察DPIs的外观性状、递送剂量均一性、排空率、微细粒子剂量和空气动力学粒径分布,评价DPIs的稳定性.结果 在高湿条件下部分胶囊壳软化,递送剂量、排空率和微细粒子剂量下降,提示应采用铝塑泡罩包装并密封于干燥环境中贮存.在此包装条件下,样品加速稳定性和长期稳定性良好.结论 铝塑泡罩包装条件下,基于纳米级粗糙表面甘露醇载体制备的DPIs稳定性良好,表明此新型载体应用前景广阔.