慢性淋巴细胞白血病（CLL）是老龄化社会常见的血液肿瘤，在西方国家为成人最常见的白血病，而随着我国人口老龄化速度加快，我国的CLL患者人数出现上升趋势 [1]。B细胞表面受体（BCR）介导的信号通路在CLL的发病中起重要作用，调控细胞生长、增殖、分化和黏附等关键细胞功能。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是BCR信号通路关键组成部分，在CLL中呈高表达状态，BTK抑制剂（BTKi）的成功研发，为治疗CLL带来了突破性进展。伊布替尼（Ibrutinib）为首个获批用于治疗CLL的BTKi，通过与BTK活性部位481位置的半胱氨酸残基形成共价键抑制BTK活性，阻断BCR多个下游信号通路达到治疗效果 [2]。多个临床试验的长期随访结果表明伊布替尼可以显著延长复发/难治CLL（R/R CLL）患者和初治CLL（TN CLL）患者的无进展生存（PFS）期与总生存（OS）期，且安全性显著优于化学免疫治疗，但同时也暴露了伊布替尼的一些局限性。首先伊布替尼对BTK的选择性欠佳，对与BTK结构相似的EGFR、ITK和TEC同样有抑制作用，从而导致"脱靶效应"。多个临床试验和真实世界研究结果表明伊布替尼治疗中后期增加房颤和高血压等心血管不良事件风险，并且发生率持续增长，是临床应用中造成患者停药的重要原因 [3,4]。第二代BTKi如阿可替尼（Acalabrutinib）、泽布替尼（Zanubrutinib）和奥布替尼（Orelabrutinib），通过对药物的分子结构进行优化后在临床前研究以及部分Ⅰ期临床试验中展现出了较伊布替尼更高的选择性以及更强的药效（表1）。第二代BTKi对与BTK结构相似的激酶抑制程度明显减少，对BTK占有率更高，增加单药治疗缓解深度以及联合治疗成功概率 [5]。已有的系列临床试验表明第二代BTKi在药效与安全性上均有一定优势。但部分CLL患者长期临床引用共价结合BTKi后会出现耐药问题，其中最可能的耐药机制是其结合位点突变。最常见的是半胱氨酸突变为丝氨酸（BTK C481S）或突变为精氨酸（BTK C481R），导致无法形成共价键并产生优势克隆，最终出现耐药。同时受限于药物半衰期，用药间隔期间BTK不能完全受到抑制也可能促进耐药问题产生 [6]。可逆非共价结合BTKi和BTK靶向蛋白水解嵌合体（BTK PROTAC）有望解决共价结合型BTKi的耐药问题，为共价结合型BTKi治疗失败的CLL带来希望。本文综述第二代BTKi治疗CLL临床试验研究结果，以及可逆非共价结合BTKi和BTK PROTAC临床进展，为临床治疗CLL提供参考。

Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼在B细胞淋巴瘤治疗中获得了卓越的效果，但在临床上仍不能满足治疗需求。新型BTK抑制剂具有高度选择性和特异性，减少了脱靶效应。阿卡替尼联合其他药物疗法总有效率（ORR）超过90%，并且外周血和骨髓微小残留病（MRD）阴性率很高。对我国研制的新型的BTK抑制剂奥布替尼进行的多中心Ⅱ期研究结果显示，奥布替尼治疗复发难治慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤的ORR为88.5%，治疗套细胞淋巴瘤的ORR为82.5%。国际多中心对另一个新型BTK抑制剂泽布替尼进行研究的结果显示，泽布替尼在复发难治慢性淋巴细胞白血病患者中的ORR为95.9%，在有del（17p）初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中的ORR为92.2%。另外，非共价BTK抑制剂也崭露头角，有望克服BTK抑制剂耐药的问题。

CRISPR/Cas9基因编辑技术通过精准定位和修改基因序列,可以识别与细胞增殖、迁移、侵袭和化疗耐药性相关的基因,不仅为理解肿瘤发生发展的分子机制奠定了基础,还为实现肿瘤的精准治疗提供了一种方便、高效的方法.由于其具有低成本、高效率的优点,被广泛地应用于精准肿瘤学的基础和临床研究当中,包括用于探寻抗肿瘤药物耐药靶点、筛查驱动基因、优化CAR-T和TCR-T细胞,以及筛选肿瘤靶向基因等.目前,已开展了十余项项使用CRISPR/Cas9技术治疗肿瘤的临床试验,策略多为利用CRISPR/Cas9技术敲除T细胞中的免疫检查点基因后回输患者,以达到免疫激活的效果,大多数研究仍处于Ⅰ期和Ⅱ期阶段.管CRISPR/Cas9基因编辑技术在肿瘤研究与治疗领域展现出了巨大潜力,但仍需面对脱靶效应,以及永久编辑可能带来的弊端等瓶颈,其实际临床效用仍有待更多的深入研究和大规模临床试验的严格验证.

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一种骨髓内造血干细胞的克隆异常,进而导致大量异常分化的髓系细胞在骨髓内聚集而产生的疾病.传统的治疗手段难以治愈AML,嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T)免疫疗法的成功应用预示着血液肿瘤的治疗进入精准免疫疗法新阶段.然而CAR-T免疫疗法在临床应用中存在诸多问题,例如治疗周期长、价格高昂、产生脱靶效应、发生细胞因子释放综合征等,因此,需要扩展嵌合抗原受体的应用或提出改进措施来提升治疗效果.本文综述了CAR免疫细胞基因工程化改造新策略、原位编辑产生CAR-T的研究进展与应用,同时对体内递送基因药物的新方法进行了简要介绍,旨在为扩展和改进精准免疫疗法在AML中的应用提供新思路和理论依据.

小分子抗癌药物通过靶向特定蛋白来抑制肿瘤生长,但大部分致病蛋白被认为是"不可成药"的.蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTAC)通过靶向降解目标蛋白来抑制肿瘤细胞生长,是一项非常有潜力的新技术.本文在介绍传统多肽型PROTAC和小分子型PROTAC基础上,详细总结了靶向递送型PROTAC的最新研究进展,主要包括识别分子介导靶向PROTAC、纳米材料介导靶向 PROTAC 和可控激活小分子 PROTAC 前药.研究表明,靶向递送型 PROTAC在提高肿瘤细胞特异性、减少脱靶效应和降低生物毒性等方面具有潜在应用价值.最后,本文对PROTAC的成药性进行了展望.

基于活性的蛋白质表达谱(ABPP)和基于亲和性的蛋白质表达谱(AfBPP)分析技术是以化合物为中心的化学蛋白质组学技术,在鉴定小分子药物和(或)毒物的直接作用靶点方面具有显著优势.明确直接作用靶点有助于更加全面地认识小分子化合物的药理毒理机制.本文简要介绍ABPP和AfBPP技术,并总结了近年来该技术在药物脱靶、毒物靶点鉴定方面的应用实例,如克雷诺拉尼、BIA 10-2474和奥利司他等药物的脱靶效应及VX、杀螟硫磷和丙烯醛等有毒化合物的直接作用靶点鉴定,以期对药理学、毒理学和化学生物学研究有一定的启发和借鉴意义.

伊布替尼是一种新型的抗肿瘤靶向药物,临床发现伊布替尼会增加患者心房颤动(房颤)的易感性.目前房颤的发生机制尚未完全阐明,研究者提出非靶向抑制可能是伊布替尼诱导房颤发生的主要机制.本文对其相关机制进行总结,阐述非心肌细胞在抗肿瘤药物介导心脏毒性研究中的重要地位.

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法已改变血液系统恶性肿瘤的治疗格局,在复发难治性急性淋巴白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤中取得了突破性进展.但其仍然存在一些限制,如CAR-T的毒性、脱靶效应、肿瘤抗原逃逸、肿瘤的免疫抑制性微环境等,因此探索新的联合治疗模式被认为是进一步提升CAR-T抗肿瘤效应的有效策略.各类靶向治疗药物如酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、免疫检查点抑制剂、单克隆抗体等在临床前和临床研究中均显示与CAR-T具有协同效应,可增强CAR-T的功能和(或)降低不良反应.因此,本文将对各类靶向治疗药物与CAR-T疗法的联合治疗模式的研究进行综述.

多发性骨髓瘤(MM)是发生于浆细胞的恶性肿瘤,单克隆浆细胞在骨髓中异常增殖并产生 M蛋白.尽管蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体、免疫调节剂等药物的应用显著延长了 MM患者的生存期,但 MM仍无法治愈.嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞可以特异性靶向并杀死带有特定抗原的 MM细胞,但脱靶效应和耐药性的产生使 MM存在复发难治的风险.双靶点CAR-T可以增大抗原的覆盖率,提高抗肿瘤能力,减少抗原逃逸,为 MM的治疗提供了新思路.本文对现阶段CAR-T治疗多发性骨髓瘤的研究进展做一述评,旨在为临床提供一定的参考.